隨著人們生活質(zhì)量的不斷提高，肥胖患者也越來越多，據(jù)統(tǒng)計，每年至少有260萬人因此而死亡。作為威脅生命的最大殺手之一，肥胖會導致多種嚴重影響當代人群健康的代謝疾病，包括高血壓，冠心病以及糖尿病等。為了使肥胖人群免于疾病的困擾，科學家們將更多的關(guān)注投入到肥胖癥的機理研究和治療方法。而AMPK是細胞內(nèi)ATP水平的能量探測器，AMPK信號通路是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)ATP供應的信號通路。鑒于AMPK在調(diào)節(jié)人體糖、脂、蛋白等物質(zhì)的代謝的中心地位，其被認為是治療肥胖，II型糖尿病的關(guān)鍵靶標分子。

AMPK如何影響肥胖和胰島素依賴性糖尿病呢？接下來，我們從以下幾個方面來了解AMPK的活化調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的糖脂代謝的作用機制以及與肥胖和II型糖尿病的關(guān)聯(lián)。

    一、葡萄糖的攝取

    II型糖尿病患者中，胰島素介導的葡萄糖攝取和利用明顯受損，這是由于糖尿病患者骨骼肌細胞內(nèi)GLUT4的mRNA和蛋白含量降低導致。而骨骼肌細胞膜上的GLUT4可介導葡萄糖進入細胞而進一步被利用。當AMPK激活，可誘導GLUT4向骨骼肌細胞膜轉(zhuǎn)移，促使更多葡萄糖的轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)部并被利用。AMPK降糖作用不受胰島素抵抗的影響，且不通過胰島素信號轉(zhuǎn)導途徑，見圖1。

    二、脂肪酸的氧化

肝臟和骨骼肌中膽固

醇和脂肪酸過度聚集會啟

動或促進II型糖尿病。激活的AMPK可使膽固醇和脂肪酸合成的關(guān)鍵酶羥甲基戊二酸輔酶A還原酶（3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase, HMGCR）和乙酰輔酶A羧化酶（Acetyl Coenzyme A Carboxylase, ACAC）磷酸化失活，抑制膽固醇和脂肪酸合成。另外，磷酸化ACC失去活性，導致丙二酰輔酶A量減少，促進脂肪酸的氧化。

    三、攝食的調(diào)控

    在下丘腦中，瘦素和饑餓素均可作用于下丘腦，通過AMPK調(diào)節(jié)食欲。瘦素Leptin抑制AMPK引起厭食,減少攝食和體重，而饑餓素Ghrelin可激活AMPK，增加食物的攝入。也就說，AMPK在中樞和外周的作用是截然相反的。 

綜上所述，由于AMPK對糖脂代謝的重要調(diào)控作用，AMPK及其信號通路是目前研發(fā)新型抗II型糖尿病藥物的有效藥理學靶點。科學家們已研究出一系列間接或直接的AMPK激動劑，包括雙胍類藥物（二甲雙胍），I/II期臨床藥物（阿卡地新，噻吩并吡啶酮類以及吡咯并吡啶酮類）以及最新研制的IP6K1抑制劑TNP等。

以上新動向的關(guān)聯(lián)產(chǎn)品如下，敬請關(guān)注。

看完以上簡單介紹，有意愿進一步探討AMPK信號通路和開展關(guān)聯(lián)實驗，歡迎聯(lián)系武漢云克隆www.cloud-clone.us.