PINP：新型骨代謝相關疾病臨床診斷標志物 -Nature雜志再現(xiàn)云克隆產品！！！
關鍵詞：PINP 骨代謝 腫瘤 臨床診斷
隨著全球老齡化人口的增多，骨代謝相關疾病已躍居世界常見疾病前十，因此，骨代謝也成為目前醫(yī)學研究的熱點之一。越來越多的研究者和臨床醫(yī)生開始尋找骨代謝相關疾病的臨床診斷標志物。目前，大量研究表明骨形成標志物——PINP（Procollagen I N-Terminal Propeptide，Ⅰ型前膠原氨基端原肽），與多種骨代謝疾病、腫瘤骨轉移及多發(fā)性骨髓瘤等密切相關，且其檢測不受食物、晝夜節(jié)律、激素等干擾因素影響。因此，PINP是一個優(yōu)質的新型骨代謝相關疾病的臨床診斷標志物。
首先，讓我們看看骨代謝包括哪些方面，骨代謝的標志物又有哪些吧！
骨代謝包括骨吸收和骨重建。兩種細胞在骨代謝中發(fā)揮著重要作用，一種是吸收骨基質的破骨細胞，另一種是合成骨基質的成骨細胞。因破骨細胞的吸收，骨可消失；也因成骨細胞的合成，骨可形成。在骨代謝中存在很多代謝產物，這些代謝產物會在骨組織局部或體液中分布，影響骨吸收和重塑，維持骨代謝平衡。
骨代謝的標志物分為兩類，一類為骨形成標志物，一類為骨吸收標志物。
1. 骨形成標志物主要包括骨鈣素（OC）、堿性磷酸酶（ALP）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、PINP和Ⅰ型前膠原羧基端原肽（PICP）。
2. 骨吸收標志物主要包括Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽（CTXI）、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽（NTXI）、尿吡啶啉（PYD）、尿脫氧吡啶啉（DPD）和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRACP5b）[1]。
那這么多的標志物，該如何選擇呢？
PINP的表達水平反映了新骨的形成。PINP來源于I型前膠原。I型膠原是骨中最普遍的蛋白，骨基質中，65%為無機成分，35%為有機成份，而有機成份主要是I型膠原，研究骨形成時檢測膠原合成時的副產品是常規(guī)采用的方式。隨著成骨細胞內的新I型膠原蛋白的合成，成骨細胞外的蛋白酶將把PINP從I型前膠原上剪切下來，被剪切下來的PINP一些可直接沉積到骨基質，另外的則進入血循環(huán)[2, 3, 4]。當造骨細胞合成減少時，反映新合成的I型膠原蛋白變化的PINP水平就下降了。
對PINP的研究不僅限于科學研究，血清PINP監(jiān)測可能對臨床上的疾病研究十分有意義，原因是：
1. 這個標記對食物及晝夜節(jié)律的影響相對不敏感[3, 4, 5]。
2. 與PICP相比，PINP是骨形成更特異和敏感的指標，因為它不受激素影響，對患者進行激素治療不影響血中PINP的水平[6]。
3. PINP由肝臟代謝清除，肝臟疾病會影響它在血中的濃度，但不受腎功能影響[7]。
PINP作為骨代謝的標志物，在不同骨代謝相關疾病中表達水平如何？在治療后會有什么變化？
1. 骨質疏松癥：合成治療后，PINP表達水平會上升。
骨質疏松癥以骨量減少、骨微結構破壞為特征，伴有骨脆性增加，容易發(fā)生骨折?？构琴|疏松的藥物作用機制為促進成骨細胞功能，抑制破骨細胞功能。針對骨質疏松病人用特立帕肽治療時，3個月后監(jiān)測總PINP的量，總PINP在基礎水平上增加40%就表明合成治療是成功的。PTH（甲狀旁腺素）類藥物治療中，3個月后PINP會上升約150%[4]。
2. 腫瘤骨轉移疾病：通常PINP表達水平上升。
腫瘤骨轉移疾病是實體腫瘤轉移到骨，包括前列腺癌骨轉移、肺癌骨轉移、胃癌骨轉移等，通常骨吸收和骨形成標志物均升高。對于肺癌骨轉移，一般骨吸收高于骨形成，前列腺癌骨轉移則相反。以下以乳腺癌骨轉移為例。晚期乳腺癌易發(fā)生遠處轉移，其中骨是最常見的轉移部位，占70%左右[8]，當腫瘤細胞發(fā)生骨轉移時，會打破由成骨細胞介導的骨形成和破骨細胞介導的骨吸收之間的動態(tài)平衡，并引起相應骨代謝指標的改變。有研究表明，腋窩淋巴結陽性的乳腺癌患者，PINP在腫瘤骨轉移中的平均水平高于無轉移者[9]。
3. 多發(fā)性骨髓瘤：血清PINP水平高，治療后，PINP會下降。
多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細胞克隆性增殖的惡性腫瘤，會造成骨損害，常伴有骨病的表現(xiàn)[10]。研究發(fā)現(xiàn)進展期患者血清中PINP含量高于緩解期患者[2]，隨著治療，PINP表達水平會下降。
不僅如此，有研究表明高骨轉化的疾病預期與異常高表達的PINP有關，比如骨代謝疾病：軟骨病、佩吉特氏病（Paget’s disease）；內分泌紊亂疾?。杭谞钕俟δ芸哼M和原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等[2, 4]。
隨著骨代謝研究的愈發(fā)火熱，對PINP表達水平的檢測需求也隨之增大。目前使用我們PINP的ELISA產品發(fā)表的文獻就有39篇，大部分的文獻檢測PINP都是因為它是骨代謝的標志物，包括今年9月份Nature雜志上發(fā)表的一篇題為“Coupling of bone resorption and formation by RANKL reverse signalling”的文章，研究者檢測骨形成標志物PINP選用的是云克隆檢測小鼠PINP的ELISA產品[11]，以下展示部分材料方法和結果。這也從側面反映了研究者們對PINP作為骨代謝標志物的認可。
不僅如此，基于PINP本身的特性及它的臨床研究優(yōu)勢，目前，PINP作為骨代謝生化指標已被廣泛應用于臨床，例如：應用于骨折風險程度預測、骨丟失率監(jiān)測、代謝性骨病的鑒別診斷及監(jiān)測藥物治療反應等。由此可知，PINP作為新型骨代謝相關疾病臨床診斷標志物的可行性。越來越多的臨床醫(yī)生也開始尋找高質量的PINP的IVD原料或IVD試劑以滿足臨床診斷需求。云克隆經不斷努力，研發(fā)的IVD原料經第三方驗證機構驗證，實驗結果和羅氏公司的同類產品一致，以下展示部分實驗結果：
希望我們的研發(fā)和產品能助力骨代謝研究和相關疾病的臨床診斷。
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1. KanabrockiEL,HermidaRC,WrightM,etal. Circadianvariationofserumleptininhealthyanddiabeticmen.ChronobiolInt, 2001; 18(2):273-283.
2. Vasikaran S, Eastell R, Bruyère O, et al. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int, 2011; 22(2):391-420.
3. Terreni A, Pezzati P. Biochemical markers in the follow-up of the osteoporotic patients. Clin Cases Min Bone Metab, 2012; 9(2):80-84.
4. Krege JH, Lane NE, Harris JM, et al. PINP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis. Osteoporos Int, 2014; 25(9):2159-71.
5. Naylor K, Eastell R. Bone turnover markers: use in osteoporosis. Nat Rev Rheumatol, 2012; 8(7):379-389.
6. Hernandez MV, Guanabens N, Alvarez L, et al. Immunocytochemical evidence on the effects of glucocorticoids on type I collagen synthesis in human osteoblastic cells. Calcif Tissue Int, 2004; 74: 284-293.
7. Ure?a P1, De Vernejoul MC. Circulating biochemical markers of bone remodeling in uremic patients. Kidney Int, 1999; 55(6):2141-56.
8. Mundy GR. Metastasis to bone: cause, consequences and therapeutic opportunities. Nature Reviews Cancer, 2002; 2(8):584-593.
9. Jukkola A, Bloigu R, Holli K, et al. Postoperative PINP in serum reflects metastatic potential and poor survival in node-positive breast cancer. Anticancer Res, 2001; 21(4B): 2873-2876.
10. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Mayo Clin Proc, 2003; 78(1):21-33.
11. Ikebuchi Y, Aoki S, Honma M, et al. Coupling of bone resorption and formation by RANKL reverse signalling. Nature, 2018; 561(7722):195-200.