在您周圍是否有這樣的老人呢？短期記憶力下降；脾氣開始變的暴躁；做事總是“丟三落四”，說話顛三倒四，讓人很難理解；總是找不到回家的路。這些是阿爾茲海默癥最明顯的特征。有人把這種病叫作“最漫長的告別”。

阿爾茨海默病（AD）是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，主要影響老年人。研究表明它與腦實質(zhì)中有毒蛋白聚集物的清除障礙有關(guān)，如異常裂解的淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）產(chǎn)生的淀粉樣蛋白-β（Aβ）肽。雖然在星形膠質(zhì)細胞和TGFβ的幫助下，常駐小膠質(zhì)細胞可以吞噬細胞外Aβ斑塊，但是慢性炎癥和Aβ的產(chǎn)生會破壞這個過程的穩(wěn)態(tài)，導致細胞增殖和隨后疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細胞（DAM）取代穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細胞。

近期美國馬里蘭州巴爾的摩國家老齡研究所免疫學和分子生物學實驗室在Nature Communications 上發(fā)表了一篇關(guān)于阿爾茨海默病中B細胞作用的研究成果，對阿爾茨海默病的治療有較大的意義。

研究者使用三種轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型，3xTgAD小鼠（早期發(fā)病的模型）、APP / PS1小鼠模型、5×FAD小鼠模型。通過將這三種模型小鼠與JHT小鼠雜交而生成了B細胞缺陷型小鼠（BKO），這些小鼠由于免疫球蛋白JH基因座缺失而終止了功能性B細胞，從而在pro-B細胞階段終止了B細胞的發(fā)育。使用莫里斯水迷宮（MWM）任務(wù)對它們進行評估，發(fā)現(xiàn)3×TgAD小鼠相關(guān)的行為障礙需要B細胞 。與年齡和性別相匹配的APP / PS1或WT同窩幼仔相比，B細胞缺陷顯著改善了APP / PS1小鼠的學習缺陷。 因此，APP / PS1表現(xiàn)出的空間學習障礙是B細胞依賴性的。

對腦切片中的Aβ斑塊和離子鈣結(jié)合適配體1（Iba1，小膠質(zhì)細胞標記物）進行了免疫熒光分析。結(jié)果顯示APP / PS1和3xTgAD小鼠（與健康對照小鼠相比）的Aβ斑塊明顯上調(diào)，而APP / PS1-BKO和3xTgAD-BKO小鼠則分別逆轉(zhuǎn)。因此，B細胞缺乏的益處可能在于減少Aβ肽的形成和/或增加Aβ肽的清除。

圖  B細胞缺乏癥可減輕AD小鼠海馬的Aβ斑塊負擔和小膠質(zhì)細胞活化。 A–C顯示APP / PS1（A）和3×TgAD（B）（n = 4–7）小鼠中Aβ斑塊的數(shù)量，以及WT，3×TgAD和 3 x TgAD BKO小鼠免疫熒光染色的示意圖（C，Aβ斑塊（綠色），Iba1 +小膠質(zhì)細胞（紅色）和DAPI（藍色））。 D 3×TgAD-BKO小鼠逆轉(zhuǎn)了3×TgAD小鼠大腦中可溶性Aβ1–40和Aβ1–42肽的增加。 E顯示了指定小鼠（n = 2–6）皮層中ELISA的結(jié)果，B細胞缺陷并不影響轉(zhuǎn)基因的表達，因為3xTgAD和3xTgAD-BKO都在海馬神經(jīng)元中高度表達了轉(zhuǎn)基因hAPP。 F  B細胞缺乏顯著降低了3×TgAD中大膠質(zhì)細胞（5–20μm2）的數(shù)量（＃），但未降低APP / PS1小鼠（G）。

為了測試是否可以通過在疾病發(fā)作時通過治療性滅活或B細胞耗竭來控制疾病，對3xTgAD小鼠（60-70周齡，雌性）進行了腹腔注射抗CD20 / B220抗體（消耗了循環(huán)中的B細胞），為期2個月。對照小鼠用同種型匹配的IgG治療?？笴D20 / B220 抗體有效地消耗了循環(huán)中的B細胞。 與對照處理的小鼠相比，抗CD20 / B220 Ab處理的3xTgAD在OFA中顯示出活性增加的趨勢。該處理顯著減少了AD小鼠亞支中Aβ斑塊的數(shù)量，但并未影響海馬中大（> 50 μm2）Iba1和小膠質(zhì)細胞的數(shù)量。B細胞的丟失會增加TGFβ+小膠質(zhì)細胞，并下調(diào)海馬中Trem2，Clec7a和Itgax的表達，即用小膠質(zhì)細胞替代DAM，從而消除了Aβ寡聚體和其他神經(jīng)毒性碎片，減少了Aβ斑塊并改善了AD小鼠行為障礙。推測B細胞在人中同樣參與早發(fā)性AD模型，因為患有輕度AD的人的疾病嚴重程度與循環(huán)中雙重負記憶CCR6 + B細胞的積累有關(guān)。研究者提出B細胞的失活也可以使AD患者受益，因為治療性B細胞的去除甚至在疾病發(fā)作時也可以逆轉(zhuǎn)小鼠中AD的表現(xiàn)。

盡管人們認為B細胞不會滲入AD大腦，但將其在腦實質(zhì)中的存在與疾病的進展聯(lián)系起來，在疾病發(fā)作時對B細胞的治療性消耗消除B細胞及其免疫球蛋白在大腦中的沉積并阻斷了AD的表現(xiàn)，可以將B細胞作為控制疾病進展的靶標。

目前，全球有許多學者正在對阿爾茲海默癥進行著大量的不同方面的研究，力求能攻克這種病癥。針對該病的研究。云克隆也為廣大研究者提供檢測試劑相關(guān)服務(wù)，相關(guān)指標貨號如下：