文獻導讀

2021年3月26日，來自英國利茲大學醫(yī)學院的Lee D.Roberts教授及其團隊在《Nature communications》上發(fā)表了題為“Brown and beige adipose tissue regulate systemic metabolism through a metabolite interorgan signaling axis”的文章。

研究介紹

棕色脂肪組織（BAT）的功能是通過消耗化學能產生熱量。鼠類和人類白色脂肪組織(WAT)中散布著米色脂肪細胞，這些細胞可以誘導白色脂肪細胞樣表型向棕色脂肪細胞樣表型轉變。棕色和活化的米色脂肪細胞的特征是高水平的脂肪酸β氧化、線粒體含量和產熱。激活的棕色和米色脂肪細胞改變了系統(tǒng)的能量代謝，增加了底物氧化和能量消耗，具有治療包括2型糖尿病和肥胖等代謝性疾病的潛力。

首先，作者誘導小鼠皮下(腹股溝)WAT間質血管部分分化的原代脂肪細胞發(fā)生脂肪褐變。清洗細胞，然后在新鮮的無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)24小時。將條件培養(yǎng)基轉入原代脂肪細胞發(fā)生褐變的脂肪細胞，誘導棕色脂肪細胞相關基因的表達。表達棕色脂肪細胞相關基因在培養(yǎng)基蛋白煮沸變性后進一步增強，這表明存在非蛋白小分子介質。為了明確小分子介質的物理化學性質，作者用溶劑分割的方法從激活的米色脂肪細胞培養(yǎng)基中提取水溶性代謝物，通過分析發(fā)現(xiàn)原代白色和棕色脂肪細胞在產熱刺激下釋放3-甲基-2-羥戊酸（MOVA）、5-羥脯氨酸（5OP）、β-羥基異丁酸（BHIBA）和β-羥基異戊酸（BHIVA），它們在Forskolin和PPARδ拮抗劑處理后的人脂肪細胞中富集。 用這些代謝物處理原代人類脂肪細胞可以誘導一系列棕色脂肪細胞相關基因的表達，并且代謝物可以增加脂肪細胞的葡萄糖和脂肪酸攝取。

接下來，作者研究了脂肪細胞褐變可能增加MOVA、BHIBA、BHIVA和5OP濃度的機制。結果表明，褐變誘導了轉錄程序上調代謝因子生物合成酶的表達，并驅動脂肪細胞的合成和MOVA、5OP、BHIBA和BHIVA的釋放。為了進一步找出褐變脂肪細胞輸出代謝物的信號機制，作者通過RNA-seq將目光放到了單羧酸轉運蛋白1 (MCT1)上。前人研究發(fā)現(xiàn)，MCT1既可以通過質膜輸出也可以通過質膜輸入單羧酸鹽，并且5OP、MOVA、BHIVA由MCT1運輸；MCT1還運輸與BHIBA結構相關的酮體-羥基丁酸。于是作者利用實驗驗證MCT1是褐變脂肪細胞代謝因子輸出所必需的蛋白。

在小鼠脂肪組織褐變和BAT活性模型中，骨骼肌脂肪酸氧化增加。于是作者假設褐變脂肪細胞分泌的代謝物可能有助于褐變脂肪組織和肌肉之間的功能聯(lián)系，并體外重建了這種脂肪組織-肌肉功能關系。研究表明MOVA、5OP以及一定程度上BHIBA調節(jié)小鼠和人類骨骼肌細胞代謝，與脂肪-肌肉代謝信號軸相一致。為了確定MOVA、5OP、BHIBA和BHIVA在體內是否作為棕色和米色脂肪細胞代謝因子，作者檢測了它們在BAT、皮下腹股溝WAT和血漿中脂肪產熱功能增加和降低生理模型中的濃度。正如預期的那樣，暴露在寒冷中可以顯著誘導小鼠BAT和皮下WAT基因表達、Ucp1蛋白表達和脂肪細胞形態(tài)的產熱，并且小鼠BAT和皮下WAT中MOVA、5OP、BHIBA和BHIVA的濃度均升高。這些代謝物的血漿濃度在寒冷環(huán)境中也有所增加，這與它們作為分泌的棕色和米色脂肪細胞旁分泌和內分泌代謝因子的潛力一致。

作者進一步發(fā)現(xiàn)飲食導致的肥胖可以降低MOVA、5OP、BHIBA和BHIVA的BAT濃度。然后，作者檢查了志愿者皮下WAT的MOVA、5OP、BHIVA和BHIBA濃度與BMI的相關性。WAT濃度MOVA、5OP和BHIVA與BMI呈顯著負相關，代謝物類脂肪因子信號的血漿濃度也與BMI呈負相關。從志愿者脂肪組織中分離RNA，采用RT-qPCR檢測UCP1和CPT1b的表達，MOVA、5OP、BHIVA濃度與UCP1、CPT1b組織表達顯著相關。這些數據表明，代謝因子在功能上與人類生理相關，并可能影響身體表型。體內代謝因子MOVA、5OP和BHIBA增加系統(tǒng)能量消耗，調節(jié)脂肪組織和骨骼肌代謝表型。在肥胖和糖尿病小鼠模型中，MOVA、5OP和BHIBA減少了體重的增加，增加系統(tǒng)能量消耗，調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。MOVA和5OP信號通過cAMP-PKA-p38 MAPK和BHIBA通過mTOR調控脂肪和肌細胞代謝基因的表達。

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代謝是生物體內所發(fā)生的用于維持生命的一系列有序的化學反應的總稱。這些反應進程使得生物體能夠生長和繁殖、保持它們的結構以及對外界環(huán)境做出反應。代謝通常被分為兩類：分解代謝可以對大的分子進行分解以獲得能量（如細胞呼吸）；合成代謝則可以利用能量來合成細胞中的各個組分，如蛋白質和核酸等。代謝的主要場所在細胞，所以代謝也叫細胞代謝。代謝過程實質就是一個能量和物質綜合利用的過程，由一系列的反應參與，形成一條完整的通路，又叫做代謝通路或者代謝途徑。在生物體中根據代謝的物質的不同，通常分為：糖代謝、脂肪代謝、蛋白質代謝和核酸代謝，每種物質的代謝都可能包含多條代謝通路，代謝通路之間也并不是相互獨立，他們相互交叉想成一個網絡，這個網絡被稱為代謝網絡。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，生物體可能在分類上、形態(tài)上等相差甚遠，但是他們在代謝途徑上都是大同小異。代謝途徑中一系列的反應大多為酶促反應，這些酶的含量以及活性程度，往往成為了代謝途徑中的限速點，此外代謝過程中擴膜的轉運蛋白也發(fā)揮著重要作用。

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