SYK的編碼基因?yàn)?em>syk，于1991年從豬脾cDNA中克隆得到，編碼的蛋白是非受體型酪氨酸激酶Src家族的一員，能催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化，故被命名為脾酪氨酸激酶（Spleen Tyrosine Kinase）。

SYK的細(xì)胞生物學(xué)功能主要為抑制細(xì)胞增殖、影響細(xì)胞分化、抑制腫瘤細(xì)胞的成瘤能力、影響某些細(xì)胞因子的分泌等。它在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，與B細(xì)胞受體和Fcγ受體等表面受體直接相關(guān)，是B細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中最重要的激酶，其作為B細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。它的磷酸化會(huì)導(dǎo)致PI3K/Akt、Ras/ERK、PLCγ/NFAT、Vav-1/Rac以及IKK/NFκB下游信號(hào)通路的激活。SYK在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性哮喘和鼻炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫疾病中發(fā)揮重要作用，也是多種免疫相關(guān)腫瘤（如B淋巴瘤）的治療靶點(diǎn)。

為了深入了解SYK與免疫失調(diào)之間的作用機(jī)制、發(fā)掘新的關(guān)聯(lián)點(diǎn)，2021年《Nature Genetics》（IF=38.330）上發(fā)表的題為“Gain-of-function variants in SYK cause immune dysregulation and systemic inflammation in humans and mice”的文章發(fā)現(xiàn)：SYK功能獲得性突變?cè)黾恿肆姿峄疭YK蛋白水平及下游信號(hào)傳導(dǎo)，能導(dǎo)致人和小鼠免疫失調(diào)和全身炎癥。

研究團(tuán)隊(duì)首先做了腸炎患者的外顯子基因檢測(cè)（部分患者還伴有關(guān)節(jié)炎、皮膚改變、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及B細(xì)胞淋巴瘤等表現(xiàn)），因?yàn)檫z傳因素被認(rèn)為在極早發(fā)型炎癥性腸病中起重要作用，已報(bào)道近百種單基因突變導(dǎo)致該病發(fā)生。結(jié)果在51093個(gè)變異位點(diǎn)中未找到已知的致病基因變異，卻意外發(fā)現(xiàn)syk基因雜合突變，550位氨基酸由絲氨酸（Ser）變?yōu)槔野彼幔═yr），此前并無該基因?qū)е聵O早發(fā)型炎癥性腸病的報(bào)道。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)該突變位點(diǎn)可產(chǎn)生SYK自身磷酸化（見圖1），激活下游ERK等信號(hào)通路，導(dǎo)致Th1和Th17型炎癥細(xì)胞因子表達(dá)增多。

圖1. 與對(duì)照組相比，患者腸上皮細(xì)胞中SYK過度磷酸化（圖片來源于《Nature Genetics》雜志）

后研究團(tuán)隊(duì)通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)構(gòu)建了SYK突變小鼠（小鼠中為S544Y），突變小鼠能產(chǎn)生自發(fā)性關(guān)節(jié)炎表型，具體表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅腫、運(yùn)動(dòng)障礙，發(fā)病關(guān)節(jié)內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)侵蝕，破骨細(xì)胞高度活化，造成嚴(yán)重骨侵蝕，并且癥狀隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸加?。ㄒ妶D2）。而用骨髓移植或SYK抑制劑治療突變小鼠可改善關(guān)節(jié)病變損壞程度（見圖3）。

圖2. SYK突變小鼠的表型（圖片來源于《Nature Genetics》雜志）

圖3. 骨髓移植或SYK抑制劑治療突變小鼠（圖片來源于《Nature Genetics》雜志）

由于SYK與免疫相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)，目前已研發(fā)出幾十種SYK抑制劑以用于相關(guān)疾病的治療，包括：R406用于關(guān)節(jié)炎等疾病的治療（以上研究使用的就是R406）；Syk/PI3K 雙抑制劑SRX3207被證明具有抗腫瘤活性；TAS05567能抑制THP-1細(xì)胞中FcγR介導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生等，以劑量依賴性方式抑制后爪腫脹，顯著降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型的組織病理學(xué)評(píng)分；GSK143能抑制ERK磷酸化，并減輕炎癥；TAK-659能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡而不作用于非腫瘤細(xì)胞，具有治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的潛力等。

云克隆不僅可提供相關(guān)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型（DSI522Ra01和DSI522Mu01）及結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型（DSI515Ra02）等，還開發(fā)了SYK（核心貨號(hào)E275）及下游信號(hào)通路相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行免疫失調(diào)相關(guān)研究。

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