乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤。由于早期診斷和綜合治療策略的進步，乳腺癌患者的預后已得到改善?；谌N關(guān)鍵蛋白質(zhì)[雌激素受體 (ER)、孕激素受體 (PR) 和人類表皮生長因子受體 2 (HER2/ERBB2)]的存在與否，該疾病已分為不同的亞型。其中，ER、PR和 HER2/ERBB2表達陰性的三陰性乳腺癌 (TNBC) 是目前乳腺癌治療中最棘手的一種。

TNBC治療新策略

與其他乳腺癌亞型相比，TNBC具有多種侵襲性臨床特征，包括高轉(zhuǎn)移率、復發(fā)率、低存活率和高乳腺腫瘤起始細胞群體。由于缺乏特定的治療靶點，尋找一種可靠有效的 TNBC 治療策略顯得極為緊迫。此外，TNBC轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也在增加，大約90%的癌癥相關(guān)死亡歸因于轉(zhuǎn)移。因此，對TNBC的分子異質(zhì)性進行系統(tǒng)和深入的研究，有助于探索更有效的轉(zhuǎn)移靶向藥物以改善患者預后。

1. 脂肪酸氧化是調(diào)節(jié)細胞可塑性以促進乳腺癌轉(zhuǎn)移的藥物途徑

上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 賦予癌癥細胞干細胞樣特性，增強致瘤性和耐藥性，而間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化 (MET) 可逆轉(zhuǎn)這些表型。來自新加坡基因組研究所的Wai Leong Tam團隊使用高通量化學文庫篩選，發(fā)現(xiàn)類視黃醇是 MET 的有效促進劑，可抑制基底樣乳腺癌的致瘤性^[1]。類視黃醇結(jié)合同源核受體，靶向脂質(zhì)代謝基因，從而將間充質(zhì)細胞狀態(tài)中用于β-氧化的脂肪酸重新導向上皮細胞狀態(tài)中以脂質(zhì)儲存(圖1)。介導這一通路的關(guān)鍵代謝酶的中斷會抑制 MET。相反，對脂肪酸氧化的干擾會重新引導脂肪酸流動并促進更多的上皮細胞表型，從而阻止動物模型中 EMT 驅(qū)動的乳腺癌轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果為靶向特定細胞狀態(tài)的抗代謝物治療策略開辟新途徑。

                                                                                                      圖1 脂肪酸代謝的重組支持細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變

2. 布比卡因納米顆粒靶向腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)元可減少乳腺癌進展和轉(zhuǎn)移

腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)元促進癌癥進展，其局部靶向具有潛在的臨床益處。以色列理工學院化學工程系的Avi Schroeder團隊設計了裝載有非阿片類鎮(zhèn)痛劑布比卡因的聚乙二醇化脂質(zhì)納米顆粒，以靶向乳腺癌腫瘤內(nèi)的神經(jīng)元并抑制神經(jīng)與癌癥之間的串擾^[2]。他們證明TNBC細胞 (4T1) 和神經(jīng)元之間的信號傳導涉及刺激神經(jīng)突生長的細胞因子的分泌。神經(jīng)元通過分泌神經(jīng)遞質(zhì)刺激 4T1 增殖、遷移和存活。布比卡因抑制神經(jīng)突生長和癌細胞信號傳導，抑制癌細胞活力(圖2)。在體內(nèi)，靜脈注射布比卡因納米顆粒抑制原位TNBC腫瘤中的神經(jīng)元，進而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移性傳播。這項研究表明，使用非阿片類麻醉劑納米粒子靶向腫瘤組織中的神經(jīng)是一種潛在的新臨床方法，可以改善TNBC治療。

                                                                                         圖2 使用負載布比卡因脂質(zhì)納米顆粒抑制神經(jīng)/癌癥的交互作用，抑制腫瘤生長

3. ALDH1A1活性在腫瘤起始細胞重塑髓系來源的抑制細胞促進乳腺癌進展

腫瘤起始細胞 (TIC) 與腫瘤的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移和復發(fā)有關(guān)。醛脫氫酶 1A1 (ALDH1A1) 是許多癌癥（包括乳腺癌）中的 TIC 標志物。復旦大學上海腫瘤中心的Suling Liu團隊證明 ALDH1A1 酶活性促進乳腺腫瘤生長^[3](圖3)。從機制上講，ALDH1A1 降低乳腺癌細胞內(nèi) pH 值以促進 TAK1 的磷酸化，激活 NFκB 信號，并增加粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的分泌，從而導致髓源性抑制細胞擴增和免疫抑制。此外，ALDH1A1 抑制劑雙硫侖和化療藥物吉西他濱通過清除 ALDH+ TIC 和激活 T 細胞免疫協(xié)同抑制乳腺腫瘤生長和腫瘤發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)闡明了活躍的 ALDH1A1 如何調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)以促進腫瘤發(fā)展，突出了惡性乳腺癌的新治療策略。

                                                                                              圖3 ALDH1A1通過酶活性增加ALDH+ TICs，促進乳腺腫瘤的發(fā)生 

參考文獻

[1] Loo SY, Toh LP, Xie WH, et al. Fatty acid oxidation is a druggable gateway regulating cellular plasticity for driving metastasis in breast cancer[J]. Sci Adv, 2021, 7(41): eabh2443. (IF=14.136)

[2] Kaduri M, Sela M, Kagan S, et al. Targeting neurons in the tumor microenvironment with bupivacaine nanoparticles reduces breast cancer progression and metastases[J]. Sci Adv, 2021, 7(41): eabj5435. (IF=14.136)

[3] Liu C, Qiang J, Deng Q, et al. ALDH1A1 activity in tumor-initiating cells remodels myeloid-derived suppressor cells to promote breast cancer progression.[J] .Cancer Res, 2021, Sep 27;canres.1337. (IF=12.701)

云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測指標及上述ALDH1A1通路相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行癌癥相關(guān)研究。