阿爾茨海默病 (AD) 是與年齡相關的癡呆癥的最常見原因，是當今全球面臨的最緊迫的醫(yī)療保健挑戰(zhàn)之一。隨著全球人口老齡化，預計到 2030 年全球受AD影響人數(shù)將增加 5000-7500 萬。AD的病理特征是淀粉樣蛋白 β (Aβ) 異常積聚為淀粉樣斑塊、tau過度磷酸化以及大腦中的神經(jīng)炎癥。

AD疾病機理和潛在治療方法研究進展

在過去的幾十年中，已經(jīng)進行了許多針對腦脊液生物標志物（tau 蛋白和淀粉樣蛋白 [Aβ]）、海馬體/皮質萎縮和大腦中 Aβ 沉積的神經(jīng)影像學測量、線粒體紊亂和小膠質細胞功能障礙和 AD 中的免疫反應的研究，以更好地了解 AD 早期的代謝改變，做好預防和及時治療。近期，多篇高分文獻報道AD疾病的新見解，可作為靶向治療AD的潛在途徑。

1. Abi3基因位點的缺失加劇了Aβ淀粉樣變小鼠模型中AD的神經(jīng)病理學特征

研究表明Abi3基因變異增加晚發(fā)性 AD 的風險?；贏bi3在大腦中，尤其是在小膠質細胞中的生理作用以及促成 AD 病因的機制尚不清楚，印第安納大學醫(yī)學院Jungsu Kim團隊使用 5XFAD 小鼠模型研究了 Abi3 在 AD 病理特征中的作用^[1]。他們證明 Abi3 基因座的缺失顯著增加了Aβ的積累(圖1)并減少了斑塊周圍的小膠質細胞聚集。機制研究表明，小膠質細胞中的 Abi3 敲低會損害其遷移和吞噬作用。鑒于該研究中顯示的功能數(shù)據(jù)及其與 AD 的顯著遺傳關聯(lián)，Abi3及其下游途徑可能是AD的潛在治療靶點。

                                                                                                           圖1 Abi3基因位點的缺失增加了5XFAD小鼠皮質中的淀粉樣斑塊

2. 具有治療AD潛力的毒蕈堿 M1 受體激動劑

基于M1 毒蕈堿乙酰膽堿受體在海馬體和皮層等區(qū)域的高表達以及臨床前動物研究中的促認知作用，已被廣泛認為是認知功能的關鍵或中介，因此是 AD 治療的目標。英國格拉斯哥大學 Andrew B. Tobin團隊旨在通過從原子結構、基于細胞/組織的檢測、臨床前物種評估、臨床安全性測試以及最終在人類記憶中心建立活性等方面采取逐步轉化的方法，設計一種具有良好耐受性的 M1 激動劑，以緩解認知損失(圖2)^[2]。通過這種方法，他們合理地設計了命名為 HTL9936 的M1 激動劑，包括選擇性和部分激動作用，是治療AD記憶喪失的潛在候選藥物。

                                                                                                                     圖2 毒蕈堿M1受體激動劑的設計

3. 綜合代謝組學-基因組學方法揭示AD的關鍵代謝途徑和調節(jié)劑

代謝物是細胞過程的生化產(chǎn)物，可用于評估與AD發(fā)病機制相關的生化途徑的改變。美國西奈山伊坎醫(yī)學院Bin Zhang團隊試圖通過一個綜合系統(tǒng)生物學框架來分析 AD 中的遺傳、轉錄組學、代謝組學和蛋白質組學數(shù)據(jù)，以確定 AD 特定的代謝組學變化及其潛在的上游遺傳和轉錄調節(jié)因子(圖3)^[3]。通過分析，他們發(fā)現(xiàn)短鏈?；鈮A/氨基酸和中/長鏈?；鈮A與 AD 臨床結果最相關。基因表達數(shù)據(jù)的整合表明，ABCA1 和 CPT1A 參與了 AD 中?；鈮A和氨基酸的調節(jié)。增加的 ABCA1 基因表達和脂聯(lián)素蛋白（ABCA1 的調節(jié)劑）對應于AD 中短鏈酰基肉堿和胺的減少。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)敏感和特異的 AD 診斷生物標志物及識別 AD 發(fā)病機制的新分子機制提供幫助。

                                                                                               圖3 AD血液代謝組數(shù)據(jù)的多尺度代謝物共表達網(wǎng)絡分析

4. 恢復丘腦網(wǎng)狀核的活動可改善睡眠結構并減少 Aβ 的積累

睡眠障礙會促進大腦中淀粉樣蛋白 β (Aβ) 和 tau 蛋白的增加，并增加阿爾茨海默病 (AD) 的風險。丘腦網(wǎng)狀核 (TRN) 對于睡眠維持和慢波睡眠 (SWS) 的調節(jié)至關重要。美國貝勒醫(yī)學院記憶與大腦研究中心Jeannie Chin團隊通過檢測TRN，發(fā)現(xiàn)與非轉基因小鼠相比，表達突變人類淀粉樣前體蛋白 (APP) 的轉基因小鼠中神經(jīng)元活動減少、睡眠片段化增加和 SWS 時間減少^[4]。選擇性激活 TRN 可恢復睡眠維持狀態(tài)，增加 SWS 時間，并減少海馬體和皮質中的淀粉樣蛋白斑塊負荷(圖4)。 這表明TRN 可能在AD相關的癥狀中起主要作用， 增強 TRN 活性可能是一種很有前景的 AD 治療策略。

                                                                                                             圖4 TRN的慢性激活對睡眠和淀粉樣斑塊沉積的影響

參考文獻

[1] Karahan H, Smith DC, Kim B, et al. Deletion of Abi3 gene locus exacerbates neuropathological features of Alzheimer's disease in a mouse model of Aβ amyloidosis [J]. Sci Adv. 2021, 7(45):eabe3954. (IF=14.136)

[2] Brown AJH, Bradley SJ, Marshall FH, et al. From structure to clinic: Design of a muscarinic M1 receptor agonist with potential to treatment of Alzheimer's disease [J]. Cell. 2021;184(24):5886-5901. (IF=41.582)

[3] Horgusluoglu E, Neff R, Song WM, et al. Integrative metabolomics-genomics approach reveals key metabolic pathways and regulators of Alzheimer's disease [J]. Alzheimers Dement. 2021, 10.1002/alz.12468. (IF=21.566)

[4] Jagirdar R, Fu CH, Park J, et al. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice [J]. Sci Transl Med. 2021, 13(618):eabh4284. (IF=17.956)

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