糖尿病是世界范圍內一個嚴重的健康問題。它是由于胰腺中的β細胞不能產生足夠的胰島素或體內細胞不能有效利用胰島素而導致血液中長期的高葡萄糖水平引起的。一般來說，糖尿病可分為1型糖尿病(T1D)和2型糖尿病(T2D)。作為一種慢性疾病，糖尿病往往會增加由大血管和微血管損傷引起的其他幾種疾病的風險，并對大腦、腎臟、心臟和眼睛等多個器官產生負面影響。此外，糖尿病患者更容易感染。近期，多篇文獻報道了糖尿病相關研究，可能為糖尿病的預防和治療提供幫助。

1.FABP4和核苷激酶的激素復合物調節(jié)胰島功能

從脂肪細胞中釋放能量儲存對于在能量不足時支持生存至關重要，然而，與胰島素抵抗和/或胰島素不足相關的不受控制或慢性脂肪分解會破壞代謝穩(wěn)態(tài)。哈佛大學陳曾熙公共衛(wèi)生學院G?khanS.Hotamisligil團隊的研究顯示激素脂肪酸結合蛋白4(FABP4)與腺苷激酶(ADK)和核苷二磷酸激酶(NDPK)形成一種新型功能性激素復合物，以調節(jié)細胞外ATP和ADP水平^[1]。他們確定了這種激素對β細胞的重大影響，并鑒于β細胞功能在控制脂肪分解和糖尿病發(fā)展中的核心作用，假設激素FABP4是脂肪β細胞內分泌軸的關鍵調節(jié)因子。這種激素復合物的抗體介導靶向改善代謝結果，增強β細胞功能，并保持β細胞完整性(圖1)，以預防1型和2型糖尿病。因此，F(xiàn)ABP4-ADK-NDPK復合物(Fabtin)代表了一種此前未知的激素和作用機制，它將能量狀態(tài)與代謝器官的功能結合起來，是治療代謝性疾病的一個有希望的靶點。

                                                                                                   圖1.FABP4-ADK-NDPK復合物改變β細胞鈣動態(tài)并促進細胞死亡

2.運動誘導代謝物抑制進食和肥胖

運動可以預防肥胖、?2型糖尿病和其他心臟代謝疾病。然而，介導身體活動代謝益處的分子和細胞機制仍不清楚。美國加州斯坦福大學醫(yī)學院病理學系JonathanZ.Long團隊證明了運動可以刺激N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)的產生，這是一種血液傳播的信號代謝物，可以抑制進食和肥胖^[2]。乳酸和苯丙氨酸對Lac-Phe的生物合成發(fā)生在CNDP2+細胞中，包括巨噬細胞、單核細胞和其他定位于不同器官的免疫細胞和上皮細胞。在飲食誘導的肥胖小鼠中，藥理學介導的Lac-Phe增加會減少食物攝入，而不會影響運動或能量消耗。長期服用Lac-Phe可降低肥胖和體重并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)(圖2)。相反，小鼠體內Lac-Phe生物合成的基因消融會增加運動訓練后的食物攝入和肥胖。這些數(shù)據(jù)表明運動誘導代謝物Lac-Phe可以控制食物攝入并影響系統(tǒng)能量平衡，可作為糖尿病等代謝疾病的潛在治療靶點。

                                                                                                                             圖2.Lac-Phe抑制食物攝入和肥胖，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)

3.飽和脂肪酸對β細胞FIT2的不穩(wěn)定會改變脂滴數(shù)量并導致內質網應激和糖尿病

西式飲食與肥胖和糖尿病有關，部分原因在于其高飽和脂肪酸(SFA)含量。新加坡南洋理工大學李光前醫(yī)學院YusufAli團隊發(fā)現(xiàn)SFA可減少胰腺β細胞內的脂滴(LD)^[3]。從機制上講，SFA通過誘導S-?；偷鞍酌阁w介導的脂肪儲存誘導跨膜蛋白2(FIT2)降解來減少LD的形成。FIT2的靶向消融降低了β細胞LD數(shù)量和ATP水平，減少了Ca2+信號傳導，抑制了囊泡胞吐作用，加劇了飲食誘導的小鼠糖尿病(圖3)。質譜研究顯示，缺乏β細胞FIT2的飲食誘導糖尿病小鼠胰島中C16:0神經酰胺積累增加。神經酰胺合成酶的抑制可改善內質網應激和胰島素分泌。FIT2在糖尿病小鼠胰島中減少，F(xiàn)IT2的過表達增加了細胞內LD的數(shù)量，挽救了SFA誘導的內質網應激和細胞凋亡。這些結果表明，恢復LD的形成，特別是在脂肪毒性環(huán)境中，如肥胖和糖尿病，對于預防β細胞功能障礙和損失具有相當大的治療價值。

                                                                                                                     圖3.βFIT2KO小鼠葡萄糖穩(wěn)態(tài)和β細胞功能受損

4.靶向SLC7A11改善糖尿病患者的胞葬作用和創(chuàng)面愈合

慢性無法愈合的傷口是糖尿病的一個主要并發(fā)癥。比利時VIB炎癥研究中心KodiS.Ravichandran團隊揭示了膜轉運蛋白SLC7A11在胞葬作用(即死亡細胞被清除的過程)中發(fā)揮分子制動作用，并且抑制SLC7A11功能可以加速傷口愈合^[4]。小鼠樹突狀細胞的轉錄組學鑒定了幾個SLC7基因家族成員的上調。在進一步的分析中，SLC7A11的藥理學抑制，或使用小干擾RNA刪除或敲低SLC7A11可增強樹突狀細胞中的胞葬作用。機制研究揭示了SLC7A11、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病之間的聯(lián)系。SLC7A11缺陷型樹突狀細胞依賴有氧糖酵解，使用源自糖原儲存的葡萄糖來增加胞葬作用；SLC7A11缺陷的樹突狀細胞的轉錄組學發(fā)現(xiàn)與糖異生和糖尿病相關的基因表達增加。此外，SLC7A11在易患糖尿病的小鼠的傷口中表達更高，靶向SLC7A11加速了它們的傷口愈合。更快的愈合還與TGFβ家族成員GDF15從樹突狀細胞的釋放有關(圖4)?？傊?，SLC7A11是胞葬作用的負調節(jié)因子，去除這種制動可以改善傷口愈合，對糖尿病的傷口管理有重要意義。

                                                                                                          圖4.SLC7A11抑制和GDF15促進糖尿病小鼠皮膚創(chuàng)面愈合

參考文獻

[1]Prentice KJ, Saksi J, Robertson LT, et al. A hormone complex of FABP4 and nucleoside kinases regulates islet function[J]. Nature. 2021,600(7890):720-726. (IF=49.962)

[2]Li VL, He Y, Contrepois K, et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity[J]. Nature. 2022,606(7915):785-790. (IF=49.962)

[3]Zheng X, Ho QWC, Chua M, et al. Destabilization of β Cell FIT2 by saturated fatty acids alter lipid droplet numbers and contribute to ER stress and diabetes[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022,119(11):e2113074119.(IF=11.205)

[4]Maschalidi S, Mehrotra P, Ke?eli BN, et al. Targeting SLC7A11 improves efferocytosis by dendritic cells and wound healing in diabetes[J]. Nature. 2022,606(7915):776-784.(IF=49.962)

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