TSLP（Thymic Stromal Lymphopoietin，胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素）是一種多效性的細胞因子，又被稱為IL7樣細胞因子，屬IL2家族成員，可作用于多種細胞，如：T細胞、B細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞和腫瘤細胞等，在多種免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。主要由初級上皮細胞釋放，由某些微生物產(chǎn)物、物理損傷、炎性細胞因子等刺激而產(chǎn)生；也可通過活化的肥大細胞和樹突狀細胞等產(chǎn)生。近年來研究顯示TSLP可調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展，且根據(jù)腫瘤類型和微環(huán)境不同，作用效果也不同，甚至是發(fā)揮截然相反的作用。

TSLP發(fā)揮生物學(xué)作用主要是依賴于與受體的結(jié)合。TSLPR（TSLP受體）與TSLP親和力很低，只有與IL7Rα（IL7受體α鏈）共同作用時才能形成高親和力的受體復(fù)合物，進而形成三元復(fù)合物。這種三元復(fù)合物可引起JAK（非受體酪氨酸激酶）和STATs（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白）磷酸化，從而啟動炎癥反應(yīng)相關(guān)信號通路。TSLP與IL7的不同之處在于：IL7信號主要是通過JAK1和JAK3激活STATs，但是TSLP信號主要是通過JAK1和JAK2激活STATs。如在人和小鼠的初始CD4⁺ T細胞中，JAK1與IL7Rα結(jié)合，JAK2與TSLPR結(jié)合從而激活STAT5，誘導(dǎo)IL4、IL5、IL9、IL13的產(chǎn)生，進而調(diào)控Th2細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)（如圖1所示）。

圖1. TSLP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制（圖片來源于《Nature Reviews Immunology》雜志）

我們先來介紹TSLP促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究。

某些腫瘤相關(guān)細胞產(chǎn)生的TSLP能促進Th2細胞極化，產(chǎn)生促炎細胞因子IL4、IL13和TNFa，但不產(chǎn)生抗炎細胞因子。這些炎性細胞因子可以誘導(dǎo)巨噬細胞向M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞（M2-TAMs）極化，Th2細胞產(chǎn)生的IL13和M2-TAMs分泌的EGF、TGFb可促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

如人乳腺癌細胞產(chǎn)生的TSLP，通過上調(diào)共刺激分子如OX40L促進原位樹突狀細胞的成熟，樹突狀細胞通過OX40-OX40L相互作用促進Th1細胞向Th2細胞的分化。TSLP通過形成Th2型炎癥微環(huán)境促進乳腺癌的發(fā)展，Th2細胞可分泌IL4、IL13和TNFa促進乳腺癌的原位浸潤。小鼠腫瘤模型顯示TSLP及OX40L中和抗體可以抑制IL13的表達從而減緩乳腺癌的發(fā)展。乳腺癌細胞分泌的TSLP還可以誘導(dǎo)肺組織中IL10、IL13和CCL17等免疫抑制分子產(chǎn)生，招募調(diào)節(jié)性T細胞，逃避免疫監(jiān)視，這跟乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移可能相關(guān)。

宮頸癌細胞產(chǎn)生的TSLP通過下調(diào)miR-132的表達，刺激宮頸癌細胞的增殖，從而促進宮頸癌的發(fā)展。除此之外，TSLP可通過刺激宮頸癌細胞分泌CCL17，CCL17招募嗜酸性粒細胞，通過上調(diào)Ki67和BCL2導(dǎo)致腫瘤細胞增殖增加和凋亡減少。同時TSLP可刺激嗜酸粒細胞產(chǎn)生抑炎因子如IL10，增強癌細胞的免疫逃逸。TSLP還可以通過上調(diào)血管內(nèi)皮細胞中CD62E的表達促進宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。

人胃癌組織可表達TSLP，但非癌胃粘膜不表達TSLP，此外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、淋巴管浸潤和血管浸潤也更常發(fā)生在腫瘤細胞中表達TSLP的胃癌患者中。當B16黑素瘤細胞種植在TSLPR缺乏的小鼠體內(nèi)時，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都受到明顯的抑制。角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的TSLP可直接作用于皮膚T細胞淋巴瘤腫瘤細胞，或誘導(dǎo)Th2優(yōu)勢型腫瘤微環(huán)境的產(chǎn)生來促進腫瘤細胞的生長。

與上述研究不同，下面介紹的這些研究表明TSLP能抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。TSLP可以通過直接調(diào)控CD4⁺ T細胞或者直接促進癌細胞的凋亡發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)。

如結(jié)腸癌組織與癌周正常組織相比，TSLP表達水平顯著降低，且TSLP表達水平與結(jié)腸癌的臨床分期評分呈負相關(guān)。外源性添加TSLP可通過CASP8（Caspase 8）依賴的外源性凋亡途徑來促進結(jié)腸癌細胞的凋亡，對結(jié)腸癌細胞的增殖無影響。也有研究表明，TSLP促進結(jié)腸癌細胞的凋亡依賴TSLPR。

在Notch缺失的動物模型中，TSLP可通過直接作用于CD4⁺ T細胞和CD8⁺ T細胞的TSLPR，抑制β-catenin依賴的皮膚腫瘤的生長。此外，皮膚表皮TSLP水平的升高，可以促使皮膚形成抗腫瘤環(huán)境。正常的皮膚組織液可以通過誘導(dǎo)TSLP的產(chǎn)生而抑制腫瘤的發(fā)生。

云克隆開發(fā)了TSLP促腫瘤及抑腫瘤機制中的相關(guān)靶標產(chǎn)品，部分指標節(jié)選如下，希望我們研發(fā)的產(chǎn)品能助力TSLP及相關(guān)腫瘤的研究。

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