T細胞譜系是一種重要的免疫細胞群，是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成部分。T細胞受體(TCR)通過抗原/MHC復(fù)合物的連接和共刺激受體的相互作用調(diào)節(jié)T細胞的激活。刺激后，幼稚T細胞開始增殖并分化成高度特異性的效應(yīng)T細胞(Teff)。不同的T細胞亞群響應(yīng)各種刺激具有不同但特定的功能。T細胞免疫在宿主對病原體的防御和對腫瘤的免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。在同種免疫過程中，T細胞在耐受和排斥方面都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，探討T細胞免疫調(diào)控機制可能有助于病原體感染、腫瘤、免疫排斥等疾病的治療。

1. 端粒的細胞間轉(zhuǎn)移使T細胞免于衰老并促進長期免疫記憶

普遍的觀點認為T淋巴細胞激活端粒酶來延緩衰老。英國倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)部實驗與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)系A(chǔ)lessio Lanna團隊發(fā)現(xiàn)一些T細胞(主要是幼稚和中央記憶細胞)通過從抗原呈遞細胞(APC)獲得端粒囊泡來延長端粒，而不依賴端粒酶的作用^[1]。在與這些T細胞接觸后，APC降解端粒蛋白復(fù)合體以提供端粒，這些端粒被端粒修剪因子TZAP切割，然后轉(zhuǎn)移到免疫突觸處的細胞外囊泡中(圖1)。端粒囊泡保留了Rad51重組因子，使端粒與T細胞染色體末端融合，平均延長約3000個堿基對。獲得端粒的T細胞變成干細胞樣或中央長壽命記憶細胞，而其他T細胞則開始衰老。這些獲得端粒的T細胞在克隆分裂開始前被保護不衰老，從而提供持久的免疫保護。

2. 胸腺上皮細胞需要脂激酶Vps34進行CD4 T細胞的選擇

功能性、自我耐受的TCR庫的產(chǎn)生取決于發(fā)育中的胸腺細胞和抗原呈遞胸腺上皮細胞(TEC)之間的相互作用。皮質(zhì)TEC(cTEC)依靠獨特的抗原加工機制來產(chǎn)生專門用于T細胞陽性選擇的自身肽。美國范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理、微生物和免疫學(xué)學(xué)系Luc Van Kaer團隊表明TEC中Vps34的缺失會導(dǎo)致CD4 T細胞譜系而不是CD8 T細胞譜系的陽性選擇出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷^[2]。利用TCR測序，他們發(fā)現(xiàn)條件突變體中的T細胞選擇導(dǎo)致了基因組屬性的改變，包括克隆共享的減少。來自突變小鼠的cTEC顯示出與表面MHCII類分子結(jié)合的不變鏈中間體的豐度增加，表明抗原加工發(fā)生了改變(圖2)?？偟膩碚f，這一研究確定了脂激酶Vps34是由TEC加工和呈遞的配體選擇到CD4 T細胞發(fā)育的重要貢獻者。

3. tRNA-m1A修飾通過高效的MYC蛋白合成促進T細胞擴增

幼稚T細胞在激活后從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檫^度活躍狀態(tài)期間會發(fā)生根本變化，這需要通過轉(zhuǎn)錄和翻譯從頭產(chǎn)生蛋白質(zhì)。然而，T細胞在整體范圍內(nèi)促進翻譯的機制仍不清楚。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hua-Bing Li團隊發(fā)現(xiàn)，在從靜止?fàn)顟B(tài)退出時，T細胞上調(diào)了轉(zhuǎn)運RNA(tRNA)m¹A58“writer”蛋白TRMT61A和TRMT6，它們賦予m¹A58RNA修飾特定的早期表達tRNA子集^[3]。這些m¹A修飾的早期tRNA提高了翻譯效率，能夠快速和必要地合成MYC和一組特定的關(guān)鍵功能蛋白。然后MYC蛋白引導(dǎo)幼稚T細胞從靜止?fàn)顟B(tài)退出進入增殖狀態(tài)，并在激活后促進T細胞快速擴增。在小鼠過繼轉(zhuǎn)移結(jié)腸炎模型中，小鼠CD4⁺ T細胞中Trmt61a基因的條件性缺失導(dǎo)致MYC蛋白缺乏和細胞周期停滯(圖3)，在同源抗原刺激時破壞T細胞擴增并減輕結(jié)腸炎。這些結(jié)果表明tRNA-m¹A58甲基化作為翻譯檢查點構(gòu)成了負責(zé)快速合成特定關(guān)鍵功能蛋白以促進T細胞擴增的重要機制。

參考文獻

[1]Lanna A, Vaz B, D'Ambra C, et al. An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory [J]. Nat Cell Biol. 2022, 10.1038/s41556-022-00991-z. (IF=28.213)

[2]Postoak JL, Song W, Yang G, et al. Thymic epithelial cells require lipid kinase Vps34 for CD4 but not CD8 T cell selection [J]. J Exp Med. 2022, 219(10):e20212554. (IF=17.579)

[3]Liu Y, Zhou J, Li X, et al. tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis [J]. Nat Immunol. 2022, 10.1038/s41590-022-01301-3. (IF=31.250)

云克隆不僅可提供T細胞識別、協(xié)同刺激、增殖分化和效應(yīng)分子等相關(guān)產(chǎn)品，如CD3、CD4、CD8、TCR、MHCⅠ/Ⅱ類、CD28、CTLA4、IL-2、IL-4、IL-12、IFN-γ等，還具有上述Rad51、Vps34、MYC等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行T細胞免疫相關(guān)研究。