腦積水是由于顱腦疾病使得腦脊液分泌過多或循環(huán)、吸收障礙而致顱內腦脊液量增加，腦室系統(tǒng)擴大或蛛網(wǎng)膜下腔進行性擴大的一種病癥。腦積水既可原發(fā)，也可繼發(fā)于外傷、自發(fā)性出血、感染、腫瘤等，還可共病于阿爾茨海默、帕金森氏病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其在各個年齡階段均可發(fā)病，以嬰幼兒和老人多見。腦積水病因復雜、治療困難，既可作為獨立的疾病威脅人類健康，也可與伴發(fā)疾病一起使病情加重，輕癥常致患者生存質量低下，重癥致殘致死。導致這一情況的根本原因在于目前對腦積水的發(fā)生發(fā)展機制理解不足，對其個性化治療缺乏策略。因此，有必要深入研究腦積水發(fā)病機制、病理生理，以研發(fā)新的更高效的治療方式，從而更好的改善預后，減少并發(fā)癥，提高生活質量。

1. 脈絡叢靶向NKCC1過表達治療出血性腦積水

出血性中風后的腦室內出血(IVH)是出血后腦積水(PHH)的常見原因。調節(jié)腦脊液的主要大腦結構，脈絡叢，是治療PHH的一個有前途的靶點。美國波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院病理科Maria K. Lehtinen團隊展示了雙向Na-K-Cl共轉運蛋白NKCC1在脈絡叢中減輕PHH的關鍵作用^[1]。用腦室內血液模擬IVH導致腦脊液[K⁺]增加，并觸發(fā)脈絡叢上皮細胞的胞漿鈣活性，隨后NKCC1激活。脈絡叢靶向腺相關病毒(AAV)-NKCC1阻止血源性腦室擴大，并導致腦脊液清除能力持續(xù)增加(圖1)。無活性、磷酸化缺失的AAV-NKCC1-NT51未能緩解腦室擴大。這些數(shù)據(jù)表明，腦室內血液觸發(fā)了跨脈絡叢NKCC1依賴性腦脊液清除機制，提示靶向NKCC1基因治療可作為減輕出血后顱內液體積聚的潛在治療方法。

2. NLRP3依賴性脂滴的形成通過增加脈絡叢血腦屏障的通透性而導致PHH

NLRP3炎癥小體介導脈絡叢上皮中的腦脊液高分泌，但是其對PHH的發(fā)病的影響尚不清楚。第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院神經(jīng)外科創(chuàng)傷燒傷復合傷國家重點實驗室Yujie Chen團隊采用Nlrp3^-/-大鼠腦室擴張性腦出血模型和原代脈絡叢上皮細胞，研究NLRP3依賴性脂滴形成的潛在影響及其在PHH發(fā)病機制中的作用^[2]。結果表明，NLRP3介導的血腦脊液屏障(B-CSFB)功能障礙至少部分通過脈絡叢中脂滴的形成加速神經(jīng)功能缺損和腦積水。這些脂滴與線粒體相互作用，增加線粒體活性氧的釋放，破壞腦出血伴腦室擴張后脈絡叢的緊密連接(圖2)。這項拓寬了目前對NLRP3、脂滴和B-CSFB之間關系的理解，并為治療PHH提供了新的治療靶點。

3. 脈絡叢將先天免疫與腦積水的腦脊液失調聯(lián)系起來

美國馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院神經(jīng)外科Kristopher T. Kahle團隊對感染后腦積水(PIH)和PHH模型的綜合多組學研究顯示，脂多糖和血液分解產(chǎn)物在脈絡叢-腦脊液界面觸發(fā)高度相似的TLR4依賴性免疫反應^[3]。由此產(chǎn)生的腦脊液“細胞因子風暴”，由外周來源和邊界相關的脈絡叢巨噬細胞引發(fā)，通過TNF受體相關激酶SPAK的磷酸化激活，導致脈絡叢上皮細胞的腦脊液產(chǎn)量增加(圖3)。遺傳或藥理學免疫調節(jié)通過拮抗SPAK依賴性腦脊液高分泌來預防PIH和PHH。這些結果揭示了脈絡叢是一種動態(tài)的、細胞異質性的組織，具有高度調節(jié)的免疫分泌能力，擴展了對脈絡叢免疫上皮細胞串擾的理解，并將PIH和PHH重新定義為可受小分子藥物治療的相關神經(jīng)免疫疾病。

參考文獻

[1]Sadegh C, Xu H, Sutin J, et al. Choroid plexus-targeted NKCC1 overexpression to treat post-hemorrhagic hydrocephalus. Neuron. 2023;111(10):1591-1608.e4. (IF=16.2)

[2]Zhang Z, Guo P, Liang L, et al. NLRP3-dependent lipid droplet formation contributes to posthemorrhagic hydrocephalus by increasing the permeability of the blood-cerebrospinal fluid barrier in the choroid plexus. Exp Mol Med. 2023;55(3):574-586. (IF=12.8)

[3]Robert SM, Reeves BC, Kiziltug E, et al. The choroid plexus links innate immunity to CSF dysregulation in hydrocephalus. Cell. 2023;186(4):764-785.e21. (IF=64.5)

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