椎間盤(IVD)是連接相鄰椎體的纖維軟骨組織，由富含蛋白多糖的髓核(NP)、富含膠原蛋白的纖維環(huán)(AF)外區(qū)組成，并由軟骨終板(CEP)限制。IVD為脊柱提供機械穩(wěn)定性，允許在運動節(jié)段水平上運動，并保持椎骨和小關(guān)節(jié)的正確空間對齊。IVD退變(IVDD)隨著年齡的增長和病理損傷下的持續(xù)變性而發(fā)展。它與組織內(nèi)在自我修復(fù)能力的降低有關(guān)，包括NP祖細胞的減少。此外，細胞外基質(zhì)(ECM)含量失調(diào)與早期IVDD相關(guān)，導(dǎo)致炎癥。椎間盤源性疼痛的發(fā)生與炎癥增加有關(guān)。其他導(dǎo)致IVDD的因素包括機械負荷和損傷、低營養(yǎng)供應(yīng)、遺傳、吸煙和肥胖等。由于IVD的自我修復(fù)能力有限，營養(yǎng)條件差，ECM降解不可逆，因此介入治療對IVDD至關(guān)重要。近期，多篇文獻報道了IVDD相關(guān)研究，可能為IVDD的治療提供幫助。

1. 高強度智能微針用于IVD修復(fù)

AF的結(jié)構(gòu)完整性對維持IVD的生物功能至關(guān)重要。針刺或椎間盤切除術(shù)引起的AF損傷可再次引發(fā)IVDD。然而，目前還沒有合適的方法來治療AF損傷。蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院生物與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨科Fengxuan Han團隊開發(fā)了高強度智能微針(MN)，它可以通過局部和微創(chuàng)的方法穿透AF組織，并通過近紅外實現(xiàn)對藥物加速釋放和熱療的遠程控制^[1]。負載雙氯芬酸鈉的PDA/GelMA復(fù)合MN在細胞外靶向炎癥微環(huán)境，減輕細胞損傷，在細胞內(nèi)增加細胞保護性熱休克蛋白水平，增強對負面微環(huán)境的防御，達到“攻防兼?zhèn)洹钡男Ч?/strong>(圖1)。體外實驗表明，光熱療法和抗炎藥的協(xié)同治療可有效減少炎癥，抑制細胞凋亡，促進ECM的合成。體內(nèi)實驗表明，MN減輕大鼠的炎癥反應(yīng)，促進ECM沉積，降低細胞凋亡水平，并恢復(fù)IVD的生物力學(xué)特性?？偟膩碚f，這種高強度的智能MN可以為IVD修復(fù)提供一種新的策略。

圖1 用于IVDD的復(fù)合MN示意圖

2. 催化納米點驅(qū)動的NP焦亡抑制對IVDD的抗氧化干預(yù)

IVDD引起的腰痛是全球普遍關(guān)注的問題。然而，其潛在機制仍然難以捉摸。單細胞測序分析揭示了焦亡在IVDD中的關(guān)鍵作用。考慮到活性氧(ROS)是細胞焦亡的主要誘因，上海海軍醫(yī)科大學(xué)長征醫(yī)院骨科Jiangang Shi團隊開發(fā)了碳化含錳納米點(MCD)作為清除活性氧的催化生物材料，抑制NP細胞的焦亡，以有效緩解IVDD^[2]。與經(jīng)典抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸相比，催化MCD在清除細胞內(nèi)ROS和恢復(fù)NP微環(huán)境中的穩(wěn)態(tài)方面具有更優(yōu)越的功效。這些數(shù)據(jù)驗證了焦亡在介導(dǎo)催化MCD對氧化應(yīng)激的保護作用中起著至關(guān)重要的作用(圖2)。系統(tǒng)的體內(nèi)評估證實了MCD在挽救穿刺誘導(dǎo)的IVDD大鼠模型中的有效性，進一步證明了它們抑制焦亡的能力。這項研究表明，MCD的多種酶樣活性使其成為未來IVDD治療臨床應(yīng)用的天然抗氧化生物材料。

圖2 MCD減輕IVDD期間焦亡的分子機制

3. D-甘露糖通過谷氨酰胺代謝減輕IVDD

IVDD是一種以異質(zhì)性為特征的多方面疾病，其中NP細胞外基質(zhì)中分解代謝和合成代謝的平衡起著核心作用。D-甘露糖在多種疾病中具有抗分解代謝特性。然而，它在IVDD中的治療潛力還有待探索。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市第九人民醫(yī)院骨科Hai-Rong Tao團隊在體內(nèi)和體外實驗中，發(fā)現(xiàn)甘露糖通過抑制分解代謝對緩解IVDD具有有效作用^[3]。機制分析表明，甘露糖通過直接靶向Max樣蛋白X相互作用蛋白(MondoA)發(fā)揮其抗分解代謝作用，導(dǎo)致硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)的上調(diào)(圖3)。這種上調(diào)反過來抑制谷氨酰胺代謝，最終通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑實現(xiàn)其抗分解代謝作用。體內(nèi)實驗進一步證明，與椎間盤內(nèi)注射相比，口服安全濃度的甘露糖可以獲得有效的治療效果?？傊?，使用甘露糖治療IVDD具有特殊的臨床效用，表明它是一種非常有價值的治療選擇。

圖3 甘露糖減輕IVDD的示意圖

云克隆不僅可提供椎間盤退變、腰椎椎管狹窄癥、第三腰椎橫突綜合征、椎基底動脈供血不足、椎動脈受壓、頸椎病等多種椎骨相關(guān)疾病動物模型。還具有多個物種關(guān)節(jié)軟骨細胞和各類骨代謝檢測指標(biāo)及上述TXNIP、MAPK通路等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行代椎骨疾病治療相關(guān)研究。

相關(guān)動物模型

椎間盤退變(DDD)大鼠模型

大鼠腹腔麻醉后，取頸后部正中切口，從寰枕關(guān)節(jié)至第 2 胸椎棘突之間縱向切開皮膚及皮下組織 2～2.5 cm，充分鈍性游離頸部各肌肉層至暴露頸椎，由里向外逐層依次完全切斷第 2～7 頸椎棘間韌帶和棘上韌帶，深層的頸夾肌、頭頸寰最長肌、頸髂肋肌和頭半棘肌，淺層的頸闊肌、頸斜方肌、頭頸菱形肌，止血后間斷縫合兩側(cè)骶棘肌和皮膚，術(shù)后連續(xù)3d注射青霉素以防感染。

參考文獻

[1]Meng Q, Xie E, Sun H, et al. High-Strength Smart Microneedles with "Offensive and Defensive" Effects for Intervertebral Disc Repair. Adv Mater. 2024;36(2):e2305468. (IF=29.4)

[2]Sun K, Yan C, Dai X, et al. Catalytic Nanodots-Driven Pyroptosis Suppression in Nucleus Pulposus for Antioxidant Intervention of Intervertebral Disc Degeneration. Adv Mater. 2024;36(19):e2313248. (IF=29.4)

[3]Dong ZL, Jiao X, Wang ZG, et al. D-mannose alleviates intervertebral disc degeneration through glutamine metabolism. Mil Med Res. 2024;11(1):28. (IF=21.1)