細胞衰老是一種以細胞周期阻滯和衰老相關分泌表型（SASP）為特征的衰老機制。衰老細胞的特性包括細胞周期調(diào)節(jié)蛋白的上調(diào)，包括p16ink4a（由Cdkn2a編碼）上調(diào)、SASP的產(chǎn)生和分泌以及衰老細胞抗凋亡通路（SCAPs）的激活。臨床前研究表明，針對衰老細胞的生存途徑的抗衰老藥物，可以抵抗多個器官的年齡相關病癥。不同的抗衰老藥物在體內(nèi)治療衰老和衰老生物標志物比較的有效性尚未得到證實。2024年12月，美國梅奧診所Marissa J. Schafer教授團隊在《Nature Aging》上發(fā)表了題為“IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging”的研究。研究發(fā)現(xiàn)，血漿蛋白的年齡依賴性變化，包括IL-23R、CCL5和CA13，可以被抗衰治療藥物逆轉(zhuǎn)，這與組織中的表達差異相對應?？顾ダ现委熕幬锏男Ч⒉痪窒抻谘獫{，還作用于腎臟、肝臟和脂肪組織等關鍵器官。這些發(fā)現(xiàn)說明，抗衰老藥物不僅能顯著改變血液中衰老標志物的水平，還能對器官間信號傳遞產(chǎn)生深遠影響。

1. 不同的血漿蛋白隨年齡而改變

 研究團隊首先試圖通過Olink近距離延伸分析（PEAs）來識別年輕和年老小鼠之間因年齡增長而改變的循環(huán)生物標志物。蛋白譜包括SASP（衰老相關分泌表型）、炎癥、代謝、發(fā)育、細胞支架和信號因子。與年輕雌性相比，老年雌性血漿中4種蛋白（CCL5、CCN1、IL-23R、GCG）水平較高，3種蛋白（CA13、CNTN4、MIA）水平較低。在年輕雄性相比，老年雄性血漿中4個蛋白（CCL3、CCN1、IL-17A、IL-23R）水平較高，12個蛋白（CCN4、CDH6、CNTN4、CLMP、CPE、FSTL3、LPL、MIA、NOTCH3、TGFBR3、TNFRSF12A、VSIG2）水平較低。在兩性中，老年血漿中IL-23R和CCN1較高，CNTN4和MIA較低。

圖1. 不同的血漿蛋白隨年齡而改變

2. 衰老組織中的典型衰老標志物

假設在衰老的血漿中增加的蛋白質(zhì)來源于衰老的細胞。研究團隊測量了老年和年輕p16-InkAttac小鼠組織中編碼衰老相關的基因以及典型衰老標記物的表達。p16ink4a在老年小鼠肝、腎、脾、大腦皮層和雄性腺周脂肪中表達增加，Il23r在老年雌性肝、腎和脂肪中，以及在老年雄性的肝、肺和脂肪中的表達較高。p16ink4a、Bcl2a1a、Ccl2、Ccl3、Ccl5、Il1b、Il6和Il23r，以及tnf這些基因的編碼水平與血漿IL-23R、CCL2、CCL3、CCL5和IL-17A表達水平呈正相關，這些基因的編碼與血漿蛋白水平相關，表明這些組織中的衰老細胞是全身性衰老標志物的重要來源。

圖2. 與衰老相關的基因在老年p16-InkAttac小鼠中的組織表達情況

3. 治療衰老的藥物抑制與衰老相關的血漿蛋白

與年齡相關的血漿蛋白是否被體內(nèi)靶向衰老細胞的藥物調(diào)節(jié)呢？體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，抗衰老藥物（VEN、NAV、FIS、LUT、AP）可以降低血漿中IL-23R、CCL5、IL-17A、GCG、CA13的表達豐度，因此，衰老治療藥物可以降低與年齡相關的循環(huán)蛋白表達水平。

圖3. 抗衰藥物可以降低與年齡相關的循環(huán)蛋白表達水平

4. 抗衰靶向藥物治療可以逆轉(zhuǎn)組織中Cdk2na的編碼水平

接下來，研究了抗衰老藥物是否減少了編碼年齡和衰老改變相關組織中的基因水平。通過RT-PCR評估Cdk2na在年輕對照鼠、老年對照鼠及抗衰老靶向藥物治療老年鼠的基因水平，發(fā)現(xiàn)AP、VEN和LUT降低了老年雌性小鼠腎臟中Cdkn2a的水平，只有VEN可以降低老年雌性小鼠脾臟中Cdkn2a的表達，FIS和LUT降低了雄性小鼠皮質(zhì)中的Cdkn2a的水平，FIS降低了Cdkn2a的另外一種轉(zhuǎn)錄變體（p16^ink4a）。

圖4. 抗衰靶向藥物治療逆轉(zhuǎn)組織中Cdk2na的編碼水平

5. Il23r和Ccl5隨著年齡的增長而增加，并被抗衰老靶向藥物逆轉(zhuǎn)

接下來測試了抗衰老藥物是否減輕了與年齡相關的Il23r和Ccl5轉(zhuǎn)錄水平，通過RT-PCR評估Il23r和Ccl5在年輕對照鼠、老年對照鼠及抗衰老靶向藥物治療老年鼠的基因水平，發(fā)現(xiàn)Ccl5在老年器官中表現(xiàn)出廣泛的差異表達，并且在老年脾臟中表達最多?？顾ダ现委熀?，Il23r和Ccl5在多個器官中的轉(zhuǎn)錄水平降低?？傊?，年齡和抗衰老治療基因表達的變化表明，IL-23R和CCL5是重要的衰老生物標志物。

圖5. 抗衰治療能逆轉(zhuǎn)組織中Il23r和Ccl5隨著年齡的增長而增加的趨勢

6. 老年人血漿中IL-23R蛋白增加 

IL-23R是一種對抗衰老治療干預敏感的年齡增加的血漿蛋白。ELISA檢測不同年齡的人群中IL-23R的含量變化，發(fā)現(xiàn)血漿蛋白IL-23R隨年齡增加而增加。這表明IL-23R是一種具有潛在臨床應用價值的衰老標志物，為衰老治療的臨床應用提供了新方向。

圖6. 血漿蛋白IL-23R隨年齡增加而增加

云克隆開發(fā)了涉及上述研究相關靶標的蛋白、抗體以及試劑盒產(chǎn)品，靶標及核心貨號如下，供參考：