免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB，immune checkpoint blockade）治療對炎癥性（T細(xì)胞富集）腫瘤有效，然而多數(shù)患者腫瘤為非炎癥性（T細(xì)胞缺乏），ICB治療效果不好。非炎癥性腫瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）富含免疫抑制性巨噬細(xì)胞等，它們阻礙T細(xì)胞的啟動、激活和歸巢關(guān)鍵過程，以促進(jìn)抗腫瘤免疫，但其機(jī)制尚不明確。

2025年4月25日，有研究團(tuán)隊(duì)在《Science》期刊上發(fā)表了題為“Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity”的文章，該文章表明腫瘤細(xì)胞分泌的促紅細(xì)胞生成素（EPO）決定了腫瘤的免疫類型。腫瘤源性EPO通過與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）上的同源受體EPOR相互作用，自主產(chǎn)生非炎癥性TME。EPO信號通過NRF2介導(dǎo)的血紅素耗竭促使TAMs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。由于增強(qiáng)的抗腫瘤T細(xì)胞免疫，去除腫瘤源性EPO或TAMs上的EPOR會導(dǎo)致炎癥性TME和腫瘤消退。因此，EPO/EPOR軸是抗腫瘤免疫的免疫抑制開關(guān)。

研究者首先開發(fā)了一系列自發(fā)腫瘤模型，每個模型都有一個明確的炎癥或非炎癥TME。如通過流體動力尾靜脈注射及CRISPR-Cas9技術(shù)構(gòu)建了自發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）小鼠模型，Trp53^KO和Pten^KO腫瘤表現(xiàn)出與非炎癥性腫瘤相關(guān)的特征，而這些腫瘤觀察到脾腫大和血漿EPO表達(dá)升高。接著通過sgRNA，誘導(dǎo)Trp53^KO HCC腫瘤不生成EPO。發(fā)現(xiàn)EPO不表達(dá)后，腫瘤體積顯著減少，CD8⁺ T細(xì)胞顯著增加，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的減少，表明EPO在促進(jìn)HCC非炎癥性腫瘤發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。接著研究者使用了另一種腫瘤模型，將源自C57L的Hepa1-6 HCC細(xì)胞系原位植入C57BL/6小鼠體內(nèi)。之前的研究已表明由于T細(xì)胞免疫，Hepa1-6腫瘤生長14天，隨后會自發(fā)消退，幾乎一半小鼠的腫瘤會完全清除。但研究者發(fā)現(xiàn)過表達(dá)EPO的Hepa1-6腫瘤會繼續(xù)生長，白細(xì)胞總數(shù)減少，TME從富含T細(xì)胞向富含myeloid細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。這些數(shù)據(jù)表明EPO在TME內(nèi)自主塑造免疫室，從而逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤攻擊。（見圖1）

圖1. 腫瘤分泌的EPO自主建立了非炎癥性腫瘤微環(huán)境

（圖片來源于《Science》雜志）

隨后研究者發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞（包括庫普弗細(xì)胞（KCs）和單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞（MDMs））是人和小鼠HCC中主要的EPOR⁺細(xì)胞群，這些巨噬細(xì)胞高表達(dá)VSIG4和HMOX1等分子，這些分子是維持肝內(nèi)耐受性和抗炎環(huán)境所必需的。EPO mRNA的過表達(dá)也與人HCC中較高的EPOR mRNA水平相關(guān)，且EPO過表達(dá)顯著增加KCs比例。（見圖2）

圖2. KCs和MDMs是HCC中主要的EPOR⁺細(xì)胞群

（圖片來源于《Science》雜志）

進(jìn)一步研究結(jié)果表明EPO激活EPOR⁺巨噬細(xì)胞驅(qū)動非炎癥性腫瘤免疫型，且降低EPOR的表達(dá)水平會導(dǎo)致腫瘤消退，顯著延長非炎癥性腫瘤小鼠生存期。在Trp53^KO腫瘤中，敲除巨噬細(xì)胞中的EPOR導(dǎo)致從非炎癥性HCC轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y性HCC。巨噬細(xì)胞中EPOR的敲除引發(fā)了T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，早期激活和產(chǎn)生TNFa的CD8⁺ T_EM細(xì)胞（Effector memory T cells，效應(yīng)記憶T細(xì)胞）亞群擴(kuò)大，在抗PD-1單藥治療無效的Trp53^KO模型中，巨噬細(xì)胞中EPOR的敲除與抗PD-1的聯(lián)合治療產(chǎn)生了協(xié)同抗腫瘤作用，所有小鼠的腫瘤都完全消退。（見圖3）

圖3. 巨噬細(xì)胞中EPOR的敲除可促進(jìn)抗腫瘤免疫并導(dǎo)致腫瘤消退

（圖片來源于《Science》雜志）

而后通過EPO過表達(dá)，EPOR敲除、RNA測序、TCGA數(shù)據(jù)庫中人HCC樣本的分析等，發(fā)現(xiàn)EPO通過EPOR將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，從而促進(jìn)免疫抑制并阻礙抗腫瘤T細(xì)胞免疫?。且研究發(fā)現(xiàn)KEAP1-NRF2信號通路在EPO刺激的KCs中最豐富和重要，HMOX1（血紅素加氧酶1）是EPO刺激KCs中表達(dá)上調(diào)最顯著的基因。HMOX1是一種催化血紅素降解為鐵、一氧化碳和膽綠素的酶。血紅素對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和活性氧至關(guān)重要，但血紅素的消耗使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)向抗炎表型。此外，EPO/EPOR激活也上調(diào)了KCs和MDMs中參與鐵循環(huán)和抗氧化劑產(chǎn)生的幾個基因，這些基因中的大多數(shù)是眾所周知的NRF2調(diào)控靶點(diǎn)，EPO/EPOR信號的缺失導(dǎo)致它們的表達(dá)水平顯著降低。NRF2 ^{- / -}小鼠中，過表達(dá)EPO的Hepa1-6不能逃脫T細(xì)胞免疫監(jiān)視，非炎癥性HCC進(jìn)展得更慢，并且與CD8⁺ T_EM細(xì)胞浸潤的增加有關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明EPO/EPOR信號通過調(diào)節(jié)血紅素代謝和NRF2激活來調(diào)節(jié)HCC中巨噬細(xì)胞的極化和免疫抑制。（見圖4）

圖4. NRF2激活和血紅素消耗對EPO介導(dǎo)的免疫抑制至關(guān)重要

（圖片來源于《Science》雜志）

綜上，EPO/EPOR軸在巨噬細(xì)胞中發(fā)揮免疫抑制開關(guān)的作用，EPO/EPOR失活能啟動強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，將非炎癥TME轉(zhuǎn)化為炎癥TME。這些發(fā)現(xiàn)表明EPO/EPOR軸是HCC的一個有希望的治療靶點(diǎn)。鑒于EPO高表達(dá)與各種實(shí)體腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)，靶向該軸可能在其他腫瘤的治療中也有效。

圖5. 巨噬細(xì)胞中的EPO/EPOR信號通路形成了一種非炎癥性的腫瘤免疫類型

（圖片來源于《Science》雜志）

云克隆開發(fā)了與該研究相關(guān)的靶標(biāo)產(chǎn)品，部分指標(biāo)節(jié)選如下：

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