1. JAK家族簡(jiǎn)介

Janus激酶（JAK）是一種細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，通過(guò)JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK-STAT）途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)。Janus這個(gè)名字來(lái)源于擁有2張面孔的羅馬神Janus，因?yàn)?/span>JAK具有兩個(gè)相似的磷酸轉(zhuǎn)移結(jié)構(gòu)域，其中一個(gè)顯示激酶酶活性，而另一個(gè)基序在反饋回路中負(fù)調(diào)控前者的激酶活性。

1.1 JAK家族結(jié)構(gòu)

JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）四個(gè)成員組成，是具有約1100個(gè)氨基酸殘基的大型胞內(nèi)酶。從氨基末端到羧基末端，這些蛋白質(zhì)分為四個(gè)功能域：氨基端的FERM結(jié)構(gòu)域（介導(dǎo)與細(xì)胞因子受體的Box1/Box2基序結(jié)合，穩(wěn)定受體-JAK復(fù)合體）、SH2樣結(jié)構(gòu)域、假激酶域（JH2域）（無(wú)催化活性但通過(guò)變構(gòu)調(diào)控激酶活性）以及羧基端的激酶催化域（JH1域）（負(fù)責(zé)酪氨酸磷酸化，激活下游STAT蛋白）。各成員間結(jié)構(gòu)差異影響功能特異性，如JAK3的FERM結(jié)構(gòu)域因獨(dú)特的疏水殘基使其僅與γc鏈?zhǔn)荏w結(jié)合，而TYK2的假激酶域通過(guò)氫鍵網(wǎng)絡(luò)精細(xì)調(diào)控激酶活性。

圖1 JAK家族的結(jié)構(gòu)、保守磷酸化位點(diǎn)和抑制劑的靶向位點(diǎn)

（圖片源于《Signal Transduct Target Ther》^[1]）

1.2 JAK家族組織分布

JAK家族蛋白的分布具有顯著的組織和細(xì)胞特異性，各成員在生理及病理過(guò)程中的定位與其功能緊密相關(guān)。JAK1、JAK2和TYK2廣泛分布于全身多種組織，其中JAK1高表達(dá)于免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）及神經(jīng)系統(tǒng)，介導(dǎo)干擾素（IFN）和白細(xì)胞介素（IL）-6家族細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；JAK2則在造血系統(tǒng)（如骨髓、肝、脾）中占主導(dǎo)地位，調(diào)控促紅細(xì)胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）等對(duì)血細(xì)胞生成的調(diào)控；TYK2除免疫細(xì)胞外，在皮膚角質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中亦有表達(dá)，參與IL-12/IL-23信號(hào)及神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)。相比之下，JAK3的表達(dá)高度局限于淋巴系統(tǒng)（如胸腺、淋巴結(jié)、脾臟），主要與γc鏈細(xì)胞因子受體（如IL-2、IL-7、IL-15受體）結(jié)合，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞及肥大細(xì)胞的發(fā)育與功能。這種分布差異不僅決定了各成員在免疫、造血等生理過(guò)程中的分工，也為靶向治療提供了依據(jù)。

1.3 JAK激活方式

JAK蛋白的激活依賴于細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的二聚化與跨磷酸化機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞因子結(jié)合受體后，誘導(dǎo)受體二聚化，使結(jié)合的JAK蛋白（如JAK1/JAK2或JAK1/TYK2）相互靠近，通過(guò)酪氨酸殘基的交叉磷酸化解除假激酶域（JH2）對(duì)激酶域（JH1）的自抑制，從而激活催化活性。此外，受體近膜區(qū)的構(gòu)象變化也可直接觸發(fā)JAK的變構(gòu)激活，而磷酸酶（如SHP1）和抑制蛋白（如SOCS家族）通過(guò)去磷酸化或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合負(fù)調(diào)控其活性。異常的JAK激活與白血病、自身免疫病密切相關(guān)，靶向該過(guò)程的抑制劑通過(guò)結(jié)合ATP催化口袋阻斷磷酸轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)信號(hào)通路抑制。

圖2 細(xì)胞因子激活JAK/STAT信號(hào)通路

（圖片源于《Biomolecules》^[2]）

2. JAKs與腫瘤的相關(guān)研究

JAKs家族作為關(guān)鍵的胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，是細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的核心樞紐，通過(guò)JAK-STAT通路精密調(diào)控著細(xì)胞的增殖、分化、存活、凋亡以及免疫應(yīng)答等生命活動(dòng)。然而，JAKs基因的異常激活、功能獲得性突變或其相關(guān)信號(hào)通路的組成性活化，已被廣泛證實(shí)與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、進(jìn)展及治療抵抗密切相關(guān)。深入研究JAKs家族成員在腫瘤中的功能角色、失調(diào)機(jī)制及其與腫瘤微環(huán)境的互作，不僅對(duì)于揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)至關(guān)重要，也為開(kāi)發(fā)靶向JAK-STAT通路的高效、特異性抗腫瘤藥物提供了理論基礎(chǔ)和極具前景的新策略。

2.1 JAKs與白血病

酪氨酸激酶基因的激活是人類血液系統(tǒng)惡性腫瘤的常見(jiàn)事件。研究報(bào)道，在2名不同的急性髓性白血病（AML）患者中鑒定出JAK1基因高度保守殘基（T478S，V623A）的體細(xì)胞突變^[3]。與野生型JAK1相比，JAK1^T478S和JAK1^V623A的表達(dá)與I型干擾素引起的STAT1激活增加和多種下游信號(hào)通路的激活有關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)在唐氏綜合征（DS）伴B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病（BCP-ALL）患者中發(fā)現(xiàn)了一種新的JAK2獲得性突變，涉及JH2假激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的5個(gè)氨基酸缺失（JAK2ΔIREED）^[4]。JAK2ΔIREED在Ba/F3細(xì)胞中的表達(dá)誘導(dǎo)JAK-STAT通路的組成型激活和生長(zhǎng)因子非依賴性細(xì)胞增殖。另一項(xiàng)研究確定了JAK2在AML中被激活，高水平的p-JAK2是AML患者總生存期的重要因素^[5]。AZ960（一種特異性JAK2激酶抑制劑）可有效抑制患者新鮮分離的AML細(xì)胞的克隆形成生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。據(jù)報(bào)道，在T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）患者中，線粒體凋亡耐藥與JAK3的激活突變密切相關(guān)^[6]。用JAK3抑制劑托法替尼聯(lián)合一系列常規(guī)化療藥物處理JAK3突變T-ALL細(xì)胞，在體外和體內(nèi)顯示出與糖皮質(zhì)激素的協(xié)同作用。此外，在兩名T-ALL或BCP-ALL患者中發(fā)現(xiàn)種系TYK2突變（P760L和G761V），導(dǎo)致TYK2的組成性激活^[7]。激酶抑制劑篩選發(fā)現(xiàn)，致癌的TYK2與PI3K/AKT/mTOR和CDK4/6通路協(xié)同作用。當(dāng)與mTOR或CDK4/6抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，TYK2特異性抑制劑氘可來(lái)昔替尼有效地降低了TYK2^P760L轉(zhuǎn)化細(xì)胞模型和離體培養(yǎng)的TYK2^P760L突變患者來(lái)源異種移植物細(xì)胞的細(xì)胞存活率。因此，這些研究為JAKs驅(qū)動(dòng)的白血病患者開(kāi)辟了新的治療選擇。

2.2 JAKs與乳腺癌

已有研究探索了JAKs在乳腺癌中的表達(dá)和甲基化水平，發(fā)現(xiàn)JAK1和JAK2在mRNA和蛋白水平上的表達(dá)顯著降低，JAK3蛋白水平上的表達(dá)顯著升高，TYK2在mRNA水平上的表達(dá)顯著升高，而在蛋白水平上的表達(dá)顯著降低^[8]。JAK1、JAK2、JAK3和TYK2轉(zhuǎn)錄水平低與乳腺癌患者較差的預(yù)后相關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)JAKs與乳腺癌的免疫浸潤(rùn)以及多種免疫標(biāo)志物的表達(dá)水平有顯著關(guān)系。一項(xiàng)研究使用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)了六種JAK2抑制劑，其中JNN-5為最佳化合物^[9]。JNN-5在TNBC細(xì)胞系（MDA-MB-468、MDA-MB-213、HCC70、MDA-MB-157）中顯示出很強(qiáng)的抗增殖活性。JNN-5顯著減少了HUVEC的遷移，具有劑量依賴性。另一項(xiàng)研究合成了一個(gè)以JAK3激酶為靶點(diǎn)的硫脲系苯二氮?酮衍生物庫(kù)，以獲得抗乳腺癌的效力^[10]。根據(jù)篩選，化合物5i對(duì)JAK3激酶有較好的抑制作用，可顯著抑制MDA-MB-468的生長(zhǎng)。這些研究表明，開(kāi)發(fā)針對(duì)JAKs激酶的強(qiáng)效抑制劑可能為乳腺癌的治療提供幫助。

2.3 JAKs與肺癌

據(jù)報(bào)道，與正常肺組織相比，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中p-JAK1表達(dá)水平顯著升高，p-JAK1陽(yáng)性表達(dá)提示預(yù)后不良^[11]。p-JAK1陽(yáng)性表達(dá)和EGFR擴(kuò)增腫瘤患者的總生存時(shí)間與一種或兩種特征均陰性的腫瘤患者相比顯著縮短。這些結(jié)果證明JAK1的激活是NSCLC一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。另一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)NSCLC臨床病例進(jìn)行靶向下一代測(cè)序（NGS），發(fā)現(xiàn)JAK2 p.V617F體細(xì)胞突變^[12]。高水平的JAK2表達(dá)與對(duì)選擇性JAK2抑制劑的敏感性增加相關(guān)。在NSCLC臨床樣本中，由于遺傳改變而導(dǎo)致的JAK2的增加或減少與PD-L1表達(dá)的顯著升高或降低相關(guān)，這表明JAK2 p.V617F突變的激活可能賦予對(duì)JAK抑制劑和抗PD-1免疫治療的敏感性。此外，在抗PD-1免疫治療后給予JAK1抑制劑伊他替尼可改善小鼠的免疫功能和抗腫瘤反應(yīng)，并在轉(zhuǎn)移性NSCLC的2期臨床試驗(yàn)中獲得高應(yīng)答率^[13]。最初抗PD-1免疫治療無(wú)效，但加入伊他替尼后出現(xiàn)應(yīng)答的患者，在JAK抑制后改善免疫功能和免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)。這些結(jié)果提示JAKs抑制可能通過(guò)提高抗PD-1免疫治療效果在NSCLC治療中發(fā)揮作用。

2.4 JAKs與結(jié)直腸癌

IL-6和下游JAK-STAT通路已被發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)展中具有重要作用。一項(xiàng)研究探討了新型小分子JAK抑制劑（AZD1480）對(duì)IL-6/JAK/STAT3通路的影響及其對(duì)人CRC細(xì)胞系（HCT116、HT29和SW480）的潛在抗腫瘤活性^[14]。結(jié)果表明，AZD1480有效阻止組成型和IL-6誘導(dǎo)的JAK2和STAT-3磷酸化，并通過(guò)減少CRC細(xì)胞增殖和增加細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤功能作用。另一項(xiàng)研究探討了CJ14939作為新型JAK抑制劑治療CRC的潛力^[15]。CJ14939誘導(dǎo)CRC細(xì)胞死亡，并抑制JAK1和STAT3的磷酸化。在體內(nèi)，與單獨(dú)使用CJ14939或奧沙利鉑治療相比，CJ14939和奧沙利鉑的聯(lián)合治療顯著減少了腫瘤生長(zhǎng)。此外，研究顯示，JAK-STAT信號(hào)在放射抗性CRC組織中被激活，與局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)^[16]。JAK2/STAT3信號(hào)通過(guò)限制細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)克隆形成潛力，在促進(jìn)腫瘤發(fā)生和放射耐藥中發(fā)揮重要作用。這些研究提示靶向抑制JAKs信號(hào)可能有助于CRC和放射抗性CRC的治療。

2.5 JAKs與其他腫瘤

在研究circularRNA-9119（circ9119）如何調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌（HCC）時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照和正常肝細(xì)胞相比，從HCC患者和HCC細(xì)胞系中分離的癌細(xì)胞顯示circ9119和JAK1的表達(dá)明顯上調(diào)^[17]。JAK1抑制劑巴瑞克替尼的給藥促進(jìn)STAT3的激活，導(dǎo)致HCC細(xì)胞增殖顯著減少并增加細(xì)胞凋亡。另一項(xiàng)研究表明依托咪酯通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合JAK2的ATP結(jié)合口袋來(lái)抑制磷酸化，并最終抑制JAK2的活性，在HCC細(xì)胞中通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路以發(fā)揮其抗腫瘤功效^[18]。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用胰腺特異性敲除小鼠，證明JAK1缺陷阻止了KRAS^G12D誘導(dǎo)的胰腺腫瘤的形成^[19]。CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白δ（C/EBPδ）是JAK1信號(hào)傳導(dǎo)的生物學(xué)相關(guān)下游靶標(biāo)?；謴?fù)C/EBPδ的表達(dá)足以恢復(fù)JAK1缺陷癌細(xì)胞在異種移植小鼠中的生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，JAK1通過(guò)C/EBPδ執(zhí)行炎性細(xì)胞因子的重要功能，并可能作為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）預(yù)防和治療的分子靶點(diǎn)。

胃癌的化療耐藥性對(duì)治療構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。一項(xiàng)研究評(píng)估了魯索利替尼（一種JAK1/2抑制劑）在敏感和耐藥胃癌細(xì)胞系中的療效^[20]。魯索利替尼在耐藥細(xì)胞中誘導(dǎo)劑量依賴性線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并與化療聯(lián)合在敏感細(xì)胞中增強(qiáng)細(xì)胞毒性。此外，魯索利替尼治療顯著延長(zhǎng)了小鼠的總生存期。這些發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步研究JAK1/2抑制劑作為化療耐藥胃癌輔助治療的臨床應(yīng)用。

圖3 JAK1對(duì)胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要

（圖片源于《Cell Reports》^[19]）

云克隆公司助力科學(xué)研究，為廣大科研人員提供相關(guān)檢測(cè)試劑產(chǎn)品，相關(guān)靶標(biāo)核心貨號(hào)如下：

更多科研試劑，歡迎訪問(wèn)云克隆官方網(wǎng)站：http://nceyjp.cn/

參考文獻(xiàn)

[1]Hu X, Li J, Fu M, Zhao X, Wang W. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Signal Transduct Target Ther. 2021;6（1）:402.

[2]Liu J, Wang F, Luo F. The Role of JAK/STAT Pathway in Fibrotic Diseases: Molecular and Cellular Mechanisms. Biomolecules. 2023;13（1）:119.

[3]Xiang Z, Zhao Y, Mitaksov V, et al. Identification of somatic JAK1 mutations in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111（9）:4809-4812.

[4]Malinge S, Ben-Abdelali R, Settegrana C, et al. Novel activating JAK2 mutation in a patient with Down syndrome and B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2007;109（5）:2202-2204.

[5]Ikezoe T, Kojima S, Furihata M, et al. Expression of p-JAK2 predicts clinical outcome and is a potential molecular target of acute myelogenous leukemia. Int J Cancer. 2011;129（10）:2512-2521.

[6]Bodaar K, Yamagata N, Barthe A, et al. JAK3 mutations and mitochondrial apoptosis resistance in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2022;36（6）:1499-1507.

[7]Woess K, Macho-Maschler S, Van Ingen Schenau DS, et al. Oncogenic TYK2 P760L kinase is effectively targeted by combinatorial TYK2, mTOR and CDK4/6 kinase blockade. Haematologica. 2023;108（4）:993-1005.

[8]Liu F, Wu H. Identification of Prognostic Biomarkers and Molecular Targets Among JAK Family in Breast Cancer. J Inflamm Res. 2021;14:97-114.

[9]Miao Y, Yang S, Zhang F, Li J, Zhang Y. Discovery and biological evaluation of a novel and highly potent JAK2 inhibitor for the treatment of triple negative breast cancer. J Enzyme Inhib Med Chem. 2025;40（1）:2488127.

[10]Dhawan B, Alam MS, Hamid H, et al. Synthesis and biological evaluation of thiourea-tethered benzodiazepinones as anti-proliferative agents targeting JAK-3 kinase. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. Published online March 3, 2025. doi:10.1007/s00210-025-03853-1

[11]Liu D, Huang Y, Zhang L, Liang DN, Li L. Activation of Janus kinase 1 confers poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2017;14（4）:3959-3966.

[12]Li SD, Ma M, Li H, et al. Cancer gene profiling in non-small cell lung cancers reveals activating mutations in JAK2 and JAK3 with therapeutic implications. Genome Med. 2017;9（1）:89.

[13]Mathew D, Marmarelis ME, Foley C, et al. Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non-small cell lung cancer patients. Science. 2024;384（6702）:eadf1329.

[14]Wang SW, Hu J, Guo QH, et al. AZD1480, a JAK inhibitor, inhibits cell growth and survival of colorectal cancer via modulating the JAK2/STAT3 signaling pathway. Oncol Rep. 2014;32（5）:1991-1998.

[15]Hong JK, Kim DY, Shin JS, et al. CJ14939, a Novel JAK Inhibitor, Increases Oxaliplatin-induced Cell Death Through JAK/STAT Pathway in Colorectal Cancer. Anticancer Res. 2022;42（4）:1813-1819.

[16]Park SY, Lee CJ, Choi JH, et al. The JAK2/STAT3/CCND2 Axis promotes colorectal Cancer stem cell persistence and radioresistance. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38（1）:399.

[17]Yang L, Xue H, Sun Y, Zhang L, Xue F, Ge R. CircularRNA-9119 protects hepatocellular carcinoma cells from apoptosis by intercepting miR-26a/JAK1/STAT3 signaling. Cell Death Dis. 2020;11（7）:605.

[18]Xu J, Zhang L, Li N, et al. Etomidate elicits anti-tumor capacity by disrupting the JAK2/STAT3 signaling pathway in hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 2023;552:215970.

[19]Shrestha H, R?dler PD, Dennaoui R, et al. The Janus kinase 1 is critical for pancreatic cancer initiation and progression. Cell Rep. 2024;43（5）:114202.

[20]Yao Y, Zhou J, Song J, Chen C. Ruxolitinib enhances gastric cancer to chemotherapy by suppressing JAK/STAT3 and inducing mitochondrial dysfunction and oxidative stress. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2025;47（2）:263-271.