“快速掉秤”之謎：半胱氨酸限制飲食是關(guān)鍵

幾十年來，全球超重和肥胖患病率穩(wěn)步增長，肥胖及其伴隨的代謝紊亂是全球健康的主要威脅之一。多項(xiàng)研究已經(jīng)探索了各種飲食干預(yù)措施，包括碳水化合物、脂肪以及氨基酸限制，以對抗這種流行病。2025年5月21日，美國紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子藥理學(xué)系的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表了題為“Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss”的研究論文，探索了單個(gè)氨基酸限制飲食對小鼠體重的影響。他們發(fā)現(xiàn)，與必需氨基酸（EAA）限制相比，條件性必需氨基酸——半胱氨酸（Cys）限制飲食導(dǎo)致了最顯著的體重減輕，在1周內(nèi)達(dá)到30%。這為解決一系列代謝疾病和日益嚴(yán)重的肥胖危機(jī)提供了策略。

1. Cys剝奪可導(dǎo)致快速減重

研究團(tuán)隊(duì)評估了在胱硫醚γ裂解酶（CSE）敲除（KO；Cse^-/-）和雜合（Cse^+/-）C57BL/6小鼠中分別從飲食中去除EAA和Cys時(shí)引起的體重減輕。與其他EAA限制相比，Cse^-/-小鼠的Cys剝奪導(dǎo)致了最大的體重減輕，表明新吸收和合成的Cys的耗竭是達(dá)到這一效果所必需的。缺乏EAA的飲食會(huì)誘導(dǎo)食物厭惡行為，這種食物厭惡產(chǎn)生的熱量限制（CR）可以獨(dú)立地導(dǎo)致快速減肥。然而，CR僅導(dǎo)致對照組小鼠體重減輕15-16%，而無Cys飲食的Cse^-/-小鼠在1周內(nèi)體重減輕了31.5%，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了Cys剝奪的獨(dú)特作用。攝入無Met和Cys的CR飲食的WT小鼠在一周內(nèi)體重減輕了約30%，而攝入無Met和色氨酸飲食的WT小鼠體重僅減輕了20%。這強(qiáng)烈表明含硫氨基酸限制的益處主要是由Cys限制驅(qū)動(dòng)的。此外，Cys剝奪誘導(dǎo)的體重減輕具有高度可逆性。

圖1 Cys缺乏導(dǎo)致體重迅速下降

（圖片源于《Nature》）

2. 無Cys飲食促進(jìn)脂肪選擇性燃燒和快速褐變

為了進(jìn)一步描述體重減輕的特征，研究團(tuán)隊(duì)對Cse^-/-和Cse^+/-小鼠進(jìn)行了代謝和行為評估。進(jìn)行無Cys飲食后，Cse^-/-小鼠的體重立即下降。Cse^-/-組和Cse^+/-組之間的運(yùn)動(dòng)沒有顯著差異，這表明體重減輕不是由于Cse^-/-小鼠體力活動(dòng)的增加。無Cys飲食的Cse^-/-動(dòng)物的呼吸交換率逐漸下降，表明脂肪作為燃料的使用增加。DEXA掃描顯示，Cse^-/-小鼠的脂肪含量大幅降低。白色脂肪組織的組織學(xué)研究顯示，被剝奪Cys的Cse^-/-小鼠脂肪細(xì)胞的脂肪損失更高，到第7天，整個(gè)組織的脂肪含量幾乎完全消耗。在無Cys飲食的Cse^-/-小鼠中，脂肪細(xì)胞中含有多個(gè)小脂肪滴而不是單個(gè)大脂肪滴的比例顯著增加，類似于棕色脂肪組織。UCP1脂肪墊的免疫染色顯示，無Cys飲食第3天Cse^-/-小鼠白色脂肪組織強(qiáng)烈褐變，比之前報(bào)道的CR 4周后更快、更明顯。此外，Cse^-/-小鼠在無Cys飲食中內(nèi)臟脂肪迅速減少。

圖2 Cys缺乏驅(qū)動(dòng)快速代謝變化和白色脂肪組織質(zhì)量的損失

（圖片源于《Nature》）

3. 對Cys耗竭的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)

為了深入了解Cys剝奪引發(fā)的分子反應(yīng)，研究者對肝臟、肌肉和脂肪組織進(jìn)行了大量RNA測序分析。與整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）和氧化應(yīng)激反應(yīng)（OSR）相關(guān)的基因的強(qiáng)烈上調(diào)。在不添加Cys的Cse^-/-小鼠中，固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白（SREBPs）、新生脂肪生成（Srebf1）和膽固醇生物合成（Srebf2）的主要調(diào)控因子，以及其他與膽固醇生物合成相關(guān)的基因均顯著下調(diào)。與脂質(zhì)顆粒進(jìn)入肝臟增加相關(guān)的基因（Vldlr、Lrp1l、Pcsk9和Apoc1）也被解除調(diào)控。基因表達(dá)的這種轉(zhuǎn)變表明，在Cys限制后，肝臟增加了極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白質(zhì)的輸入，同時(shí)減少了內(nèi)源性脂肪生成。在附睪脂肪組織中，未觀察到典型的ISR或OSR特征。SREBP1（Srebf1）及其靶基因（如Scd2、Acly、Acaca和Pgd）的顯著抑制表明脂肪組織中的從頭脂肪生成停止。許多與脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因表達(dá)增加，包括硫酯酶（Acot1-4），這意味著脂肪細(xì)胞釋放的游離脂肪酸（FFA）增加。

圖3 Cys缺乏誘導(dǎo)肝臟和脂肪組織基因表達(dá)的變化

（圖片源于《Nature》）

4. ISR和OSR在體重減輕中的作用

無Cys的飲食會(huì)導(dǎo)致谷胱甘肽（GSH）缺乏，從而激活NRF2依賴的OSR。Cys剝奪的Cse^-/-小鼠肝臟中NRF2調(diào)節(jié)的蛋白NQO1增加，表明OSR激活。此外，無Cys飲食的Cse^-/-小鼠肝臟中磷酸化的eIF2α增加，表現(xiàn)出由Gcn2驅(qū)動(dòng)的ISR。正如轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果所預(yù)期的那樣，在無Cys飲食的Cse^-/-小鼠血清中，與ISR和OSR相關(guān)的應(yīng)激激素GDF15和FGF21增加。為了測試這種升高是否影響體重減輕，研究者給Gdf15-KO或Fgf21-KO小鼠喂食無Met和Cys的飲食。觀察到Gdf15-KO小鼠在第1天體重減輕，但這種差異在第7天減弱。同樣，Fgf21-KO小鼠也表現(xiàn)出明顯衰減的體重減輕，這表明兩種激素都有助于無Cys飲食的體重減輕。ISR依賴基因Trib3在Cys缺乏的動(dòng)物肝臟中顯著上調(diào)。乙酰輔酶a羧化酶1（ACC1）受TRIB3的負(fù)調(diào)控，無Cys飲食的Cse^-/-小鼠的ACC1顯著降低，進(jìn)一步表明肝臟從頭脂肪生成減少。肝臟特異性方式恢復(fù)Cse表達(dá)可完全阻止體重減輕，并保持了肝臟GSH、血清甘油三酯（TG）和FFA水平。這提示肝臟中產(chǎn)生的GSH的重新分布可能有助于減輕Cys剝奪的影響。

圖4 ISR和OSR在無Cys飲食的Cse^-/-小鼠體重減輕中發(fā)揮作用

（圖片源于《Nature》）

5. Cys耗竭導(dǎo)致CoA降低

輔酶A（CoA）在能量代謝中起著核心作用。CoA是通過維生素B5、Cys和ATP的縮合合成的，Cys限制對CoA的影響尚未得到研究。實(shí)驗(yàn)表明，Cys缺乏的Cse^-/-小鼠的總CoA水平較低。無Cys飲食的Cse^-/-小鼠尿中丙酮酸、檸檬酸和α-酮戊二酸的水平明顯升高。此外，Cse^-/-小鼠的肝臟顯示糖酵解途徑中幾乎所有中間體的顯著積累。與CoA的降低一致，Cse^-/-小鼠在剝奪Cys 7天后，淋巴結(jié)T細(xì)胞的基礎(chǔ)O₂呼吸顯著減少，這表明氧化磷酸化能力受損。在Cys缺乏的情況下，Cse^-/-小鼠無法重新合成CoA會(huì)導(dǎo)致CoA不足和B5的尿丟失。將缺乏Cys的Cse^-/-小鼠恢復(fù)到Cys充足但B5缺乏的飲食時(shí)，它們的體重沒有增加到對照組B5和Cys充足飲食的小鼠那么多，CoA水平仍然顯著降低。這些結(jié)果表明，CoA的減少會(huì)導(dǎo)致無Cys飲食的代謝效率低下和體重減輕。單獨(dú)缺乏CoA可能會(huì)導(dǎo)致代謝發(fā)生顯著變化，有助于快速減肥和防止體重增加，表明CoA是代謝效率的主要調(diào)節(jié)因子。

圖5 Cys缺乏通過消耗CoA導(dǎo)致代謝效率低下

（圖片源于《Nature》）

總而言之，這項(xiàng)研究結(jié)果揭示了將Cys從飲食中移除，導(dǎo)致迅速而大量的脂肪減少的深遠(yuǎn)影響。這些觀察結(jié)果對代謝醫(yī)學(xué)領(lǐng)域特別是在肥胖管理方面具有重要意義。

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