人口老齡化被視為21世紀(jì)全球社會結(jié)構(gòu)和公共健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。衰老可被視為一個(gè)由促衰基因過度激活驅(qū)動(dòng)的過程，這類基因及分子通路會加速生物衰老。2025年4月，法國索邦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Cell》上發(fā)表了綜述文章“From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging”，在此前研究的基礎(chǔ)上，把人體衰老的十二大標(biāo)志物增加到十四大標(biāo)志物，并深入探討了基因在衰老與疾病互動(dòng)中的作用。衰老科學(xué)家們主要通過嚙齒類動(dòng)物（偶爾使用非人靈長類動(dòng)物）開展研究，致力于開發(fā)能夠延長健康壽命的干預(yù)措施。此外，他們還通過分析不同年齡段健康人群與患者的生物樣本，旨在實(shí)現(xiàn)雙重目標(biāo)：一是鑒定具有診斷價(jià)值的生物衰老標(biāo)志物，二是解析可被老年治療學(xué)靶向的衰老相關(guān)通路，從而為特定疾病提供預(yù)防或治療新策略。

衰老的十四大標(biāo)志

2013年，《Cell》首次提出“衰老九大標(biāo)志”理論，在2023年初擴(kuò)展為十二大衰老標(biāo)志：基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、自噬功能障礙、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能異常、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥以及菌群失調(diào)。此次新增衰老兩大標(biāo)志：細(xì)胞外基質(zhì)變化和心理-社會隔離，將衰老標(biāo)志擴(kuò)展為十四大標(biāo)志。這些標(biāo)志進(jìn)一步劃分為：驅(qū)動(dòng)衰老進(jìn)程的“初級”標(biāo)志、對初級改變作出反應(yīng)的“拮抗”標(biāo)志，以及解釋衰老表型的“整合”標(biāo)志。

1. “初級”標(biāo)志（圖中藍(lán)色區(qū)）

驅(qū)動(dòng)衰老進(jìn)程的“初級”標(biāo)志，包括：基因組不穩(wěn)定性（Genomic instability）、端粒磨損（Telomere attrition）、表觀遺傳改變（Epigenetic alterations）、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失（Loss of proteostasis）、細(xì)胞自噬失能（Disabled macroautophagy）；

2. “拮抗”標(biāo)志（圖中黃色區(qū)）

對初級改變作出反應(yīng)的“拮抗”標(biāo)志，包括：營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（Deregulated nutrient sensing）、線粒體功能障礙（Mitochondrial dysfunction）、細(xì)胞衰老（Cellular senescence）；

3. “整合”標(biāo)志（圖中紅色區(qū)）

解釋衰老表型的“整合”標(biāo)志，包括：細(xì)胞外基質(zhì)改變（extracellular matrix changes）、干細(xì)胞耗竭（Stem cell exhaustion）、細(xì)胞間通訊改變（Altered intercellular communication）、慢性炎癥（Chronic inflammation）、菌群失調(diào)（Dysbiosis）

4. 心理社會孤立（圖中灰色區(qū)）

由于學(xué)界過度聚焦分子和細(xì)胞通路而被長期忽視的另一項(xiàng)衰老標(biāo)志——心理社會孤立（Psychosocial isolation）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人類臨床試驗(yàn)均有力證實(shí)：心理社會適應(yīng)能力是機(jī)體健康的核心特征，而心理社會孤立完全符合衰老標(biāo)志的所有判定標(biāo)準(zhǔn)。

圖1. 衰老的十四大標(biāo)志

（圖片源于《Cell》

衰老相關(guān)基因及基因型-表型相關(guān)性

正如癌癥由致癌基因激活和抑癌基因失活所誘發(fā)，生物衰老亦可視為一個(gè)不僅受環(huán)境調(diào)控，更因促衰基因激活和抗衰基因失活而加速的過程。促衰基因和抗衰基因就像衰老的分子開關(guān)，調(diào)控著衰老的進(jìn)程。促衰基因是加速衰老的推手，如：APOB、APOE ε4等基因的特定變異會增加心血管疾病、阿爾茨海默病等多種老年疾病風(fēng)險(xiǎn)。抗衰基因延緩衰老，抗衰基因的激活有助于延緩衰老進(jìn)程，并減少老年疾病的發(fā)生，如TET2的突變與慢性炎癥相關(guān)。

圖2. 衰老基因和抗衰基因

（圖片源于《Cell》）

基因變異與多種年齡相關(guān)疾病復(fù)雜關(guān)聯(lián)，某些基因變異可能同時(shí)影響多種疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而另一些基因變異則與特定疾病相關(guān)。現(xiàn)有研究顯示：尚未發(fā)現(xiàn)任何長壽基因或抗衰老基因能同時(shí)影響所有衰老相關(guān)疾??；特定基因變異僅導(dǎo)致單一疾病而非整體衰老加速，例如：ARAP1與2型糖尿病、ARMS2與年齡相關(guān)性黃斑變性、CRYAA與白內(nèi)障。

圖3. 衰老基因型-表型相關(guān)性

（圖片源于《Cell》）

衰老相關(guān)疾病

衰老相關(guān)疾病與十四大衰老標(biāo)志存在不同程度的因果關(guān)聯(lián)，絕大多數(shù)人類疾病的發(fā)生與進(jìn)展都伴隨年齡的增長而加劇。在理想情況下，針對某種特定疾病的預(yù)防性或治療性干預(yù)措施若能延緩其發(fā)生或阻止其惡化，往往也能對其他年齡相關(guān)疾病產(chǎn)生積極影響。

圖4. 衰老相關(guān)疾病示例

（圖片源于《Cell》）

精準(zhǔn)老年醫(yī)學(xué)的未來

老年醫(yī)學(xué)不僅關(guān)注老年群體或已患病人群，更強(qiáng)調(diào)將尚未出現(xiàn)年齡相關(guān)疾病臨床癥狀的年輕人群納入干預(yù)范圍，老年醫(yī)學(xué)應(yīng)通過生物標(biāo)志物檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)，通過早期治療干預(yù)進(jìn)行阻斷，避免其進(jìn)展為臨床癥狀明確的疾病，進(jìn)而防止由此引發(fā)的全身健康惡化。這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展有望為人類帶來更高質(zhì)量的老年生活，使老年時(shí)期不再是疾病的集合，而是活力與健康的延續(xù)。精準(zhǔn)老年醫(yī)學(xué)旨在通過分析個(gè)體的基因、表觀基因、蛋白質(zhì)和代謝物等多組學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床和生物標(biāo)志物，制定個(gè)性化的預(yù)防和治療方案。

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