從免疫風(fēng)暴到神經(jīng)損傷：解碼JAK激酶的“多病之源”角色

在之前的文章里，我們給大家分享了Janus激酶（JAK）家族蛋白結(jié)構(gòu)、激活方式以及JAKs與腫瘤相關(guān)研究。http://nceyjp.cn/topic/202506300813197766.html

本期為【JAK家族蛋白】第二期，將給大家分享JAK家族與自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病、纖維化疾病以及神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)研究。

JAKs是一類非受體酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四種成員，它們通過(guò)與細(xì)胞因子受體的相互作用參與調(diào)控多種生物學(xué)過(guò)程，如造血、免疫反應(yīng)、炎癥以及細(xì)胞存活等。近年來(lái)，JAKs在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸被揭示。除惡性腫瘤外，在炎癥性自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病）、過(guò)敏性疾病、纖維化疾病以及神經(jīng)退行性疾病中，JAK信號(hào)通路的異?；罨蔀殛P(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。隨著針對(duì)JAKs的小分子抑制劑的研發(fā)和臨床應(yīng)用，JAKs在疾病治療中的價(jià)值日益凸顯，同時(shí)也引發(fā)了對(duì)其潛在副作用及長(zhǎng)期療效的關(guān)注。因此，深入探討JAKs與疾病的關(guān)聯(lián)機(jī)制不僅有助于闡明相關(guān)病理生理過(guò)程，還可能為新型靶向藥物的設(shè)計(jì)提供重要依據(jù)。

1 JAKs與自身免疫性疾病

1.1 JAKs與銀屑病

由于JAKs能夠選擇性調(diào)節(jié)免疫功能，靶向JAK抑制劑是某些皮膚病的潛在治療方式。有研究評(píng)估了銀屑病患者在接受窄帶紫外線B療法（NB-UVB）治療前后的JAK1水平^[1]。銀屑病患者的JAK1水平顯著高于正常對(duì)照組，NB-UVB治療后JAK1水平下降。在銀屑病患者中，JAK1水平與病程、銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）變化呈正相關(guān)。據(jù)報(bào)道，用JAK3的小分子抑制劑R348治療患有銀屑病的小鼠，觀察到治療6周后皮膚病變明顯減弱^[2]。組織學(xué)分析顯示，與對(duì)照相比，R348處理的CD18缺陷型PL/J小鼠（與人類銀屑病相似的自發(fā)性T細(xì)胞依賴性銀屑病樣皮膚?。┑谋砥ず驼嫫げ∽儑?yán)重程度評(píng)分均顯著降低。此外，在IL-23誘導(dǎo)的銀屑病樣皮膚炎癥中，與野生型小鼠相比，注射IL-23的Tyk2^-/-小鼠顯示耳部皮膚腫脹伴表皮增生和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減少^[3]。Tyk2缺陷減少了促炎細(xì)胞因子和銀屑病相關(guān)抗菌肽的產(chǎn)生。小分子Tyk2抑制劑顯著抑制IL-23誘導(dǎo)的皮膚炎癥和細(xì)胞因子產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)表明JAKs抑制在人類銀屑病中的治療潛力。

1.2 JAKs與白癜風(fēng)

一項(xiàng)研究使用免疫組織化學(xué)方法探討JAK1在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的可能作用^[4]。與正常皮膚相比，白癜風(fēng)患者JAK1表達(dá)水平更高，并且JAK1高表達(dá)與較低的黑色素細(xì)胞百分比相關(guān)。這些結(jié)果提示JAK1可能參與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。白癜風(fēng)皮膚T細(xì)胞分泌組下調(diào)黑色素細(xì)胞功能和粘附，同時(shí)增加黑色素細(xì)胞線粒體代謝和表皮細(xì)胞炎性細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。JAK1/2抑制劑Ruxolitinib強(qiáng)烈抑制了對(duì)表皮細(xì)胞的這種作用^[5]。一項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn)（NCT03715829）評(píng)估了口服JAK3/TEC家族激酶抑制劑Ritlecitinib對(duì)活動(dòng)性和非節(jié)段性白癜風(fēng)患者活動(dòng)性和穩(wěn)定病灶的療效^[6]。與安慰劑相比，Ritlecitinib顯著穩(wěn)定了活動(dòng)病灶和穩(wěn)定病灶的脫色程度，穩(wěn)定的病灶顯示出更大的色素沉著，增加黑色素細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)。這些研究表明JAK抑制劑可以防止T細(xì)胞對(duì)表皮細(xì)胞和色素沉著的影響，突出了它們?cè)诎遵帮L(fēng)中的潛在臨床益處。

圖1 白癜風(fēng)皮膚T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子-JAK信號(hào)誘導(dǎo)黑色素細(xì)胞功能障礙和表皮炎癥

（圖片源于《Journal of Investigative Dermatology》^[5]）

1.3 JAKs與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

細(xì)胞因子是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）炎癥和組織破壞的重要介質(zhì)。參與RA發(fā)病機(jī)制的幾種細(xì)胞因子通過(guò)JAK-STAT通路發(fā)揮作用。托法替尼是第一個(gè)為治療RA而開(kāi)發(fā)的JAK抑制劑。研究顯示，托法替尼治療顯著降低細(xì)胞因子誘導(dǎo)的所有JAK-STAT通路的磷酸化，顯著改善RA患者疾病活動(dòng)評(píng)分^[7]。一項(xiàng)Meta分析表明，與安慰劑相比，JAK抑制劑具有顯著更好的治療結(jié)果^[8]。JAK單藥治療被證明比甲氨蝶呤、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）更有效。此外，JAK抑制劑在改善RA患者疼痛上效果更顯著，并且在安全性方面與其他RA常用藥沒(méi)有顯著差異。有研究進(jìn)一步探索了RA患者JAK抑制劑治療效果和B細(xì)胞亞群的分布，并分析它們與疾病緩解的相關(guān)性^[9]。RA患者呈現(xiàn)不同的B細(xì)胞亞群，其中未轉(zhuǎn)換記憶B（NSMB）細(xì)胞的頻率與疾病活動(dòng)呈負(fù)相關(guān)。用JAK抑制劑治療可以抑制NSMB細(xì)胞的活化，恢復(fù)激酶磷酸化的平衡，并促進(jìn)RA患者的疾病緩解。另一項(xiàng)研究顯示JAK抑制劑的給藥減少了RA來(lái)源的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（RA-FLS）的VEGF產(chǎn)生并抑制了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）遷移，抑制了RA-FLS和HUVEC共培養(yǎng)物中的新生血管形成^[10]。這提示JAK抑制劑具有抗血管生成作用，為RA治療提供了新的見(jiàn)解。

1.4 JAKs與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

據(jù)報(bào)道，在兩種系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型中，選擇性JAK2抑制劑CEP-33779治療可延長(zhǎng)生存期并減少脾腫大/淋巴腫大^[11]。CEP-33779治療后幾種血清細(xì)胞因子顯著降低，抗核抗體和自身抗原特異性、分泌抗體的細(xì)胞的頻率下降。CEP-33779治療能夠減輕與SLE進(jìn)展相關(guān)的幾個(gè)免疫參數(shù)，有效改善狼瘡性腎炎小鼠的疾病進(jìn)展。SLE患者早發(fā)心血管疾?。–VD）的風(fēng)險(xiǎn)增加已得到充分認(rèn)識(shí)。一項(xiàng)臨床研究探索了JAK抑制劑托法替尼治療SLE的安全性、耐受性、臨床反應(yīng)和相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)托法替尼在SLE中具有較好的安全性，并改善了與SLE早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心臟代謝和免疫參數(shù)^[12]。另一項(xiàng)臨床研究評(píng)估了氘可來(lái)昔替尼（TYK2抑制劑）在成年活動(dòng)性SLE患者中的療效和安全性^[13]。與安慰劑相比，氘可來(lái)昔替尼治療在活動(dòng)性SLE成年患者中引發(fā)了更高的SLE應(yīng)答者指數(shù)-4（SRI-4）和其他終點(diǎn)反應(yīng)率，具有可接受的安全性。這些數(shù)據(jù)表明JAK抑制劑對(duì)于SLE具有較好的治療效果和安全性。

1.5 JAKs與其他自身免疫疾病

原發(fā)性干燥綜合征（SS）是一種全身性自身免疫性疾病，其特征是外分泌腺功能障礙，導(dǎo)致患者出現(xiàn)干燥癥狀。通過(guò)病灶評(píng)分評(píng)估，原發(fā)性SS患者唾液腺中干擾素γ（IFNg）和B細(xì)胞活化因子（BAFF）的表達(dá)增加^[14]。JAK抑制劑可抑制IFN誘導(dǎo)的人原代唾液腺上皮細(xì)胞（SGEC）中BAFF的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致人唾液腺類器官培養(yǎng)物中BAFF的分泌減少。此外，非戈替尼（JAK1抑制劑）處理的SS模型小鼠表現(xiàn)出唾液流速增加和唾液腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的顯著減少。這些結(jié)果表明JAK抑制控制SGEC的異常激活，可能是原發(fā)性SS的一種新型治療方法。

難治性慢性自身免疫性疾病系統(tǒng)性硬化癥（SSc）的特征是廣泛器官纖維化和血管內(nèi)皮增生引起的血管病。吡西替尼是一種新型JAK抑制劑。有研究表征了吡西替尼的藥理學(xué)特性，并發(fā)現(xiàn)JAK/STAT通路在SSc中被組成型激活^[15]。吡西替尼抑制各種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的STAT磷酸化，還抑制外周血單核細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子。這提示JAK抑制劑可能作為SSc的新型治療選擇。

巨細(xì)胞動(dòng)脈炎是主動(dòng)脈及其大分支的一種慢性自身免疫性疾病，并發(fā)動(dòng)脈瘤形成、夾層和動(dòng)脈閉塞。據(jù)報(bào)道，JAK抑制劑托法替尼能有效抑制攜帶發(fā)炎人動(dòng)脈的免疫缺陷小鼠血管壁中的先天免疫和適應(yīng)性免疫^[16]。托法替尼抑制病變區(qū)域T細(xì)胞增殖，降低效應(yīng)因子的表達(dá)。托法替尼破壞了外膜微血管生成，減少了增生性內(nèi)膜的生長(zhǎng)，有效抑制組織駐留的記憶T細(xì)胞。這些結(jié)果表明JAK抑制劑通過(guò)靶向失調(diào)的T細(xì)胞有望成為動(dòng)脈炎的潛在治療方式。

2 JAKs與過(guò)敏性疾病

哮喘的一個(gè)亞群是由2型細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的，這些細(xì)胞因子依賴于JAK1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，研究者探討了肺限制性JAK1抑制可能會(huì)帶來(lái)治療益處^[17]。iJak-381（肺部局部JAK1抑制劑）在小鼠和豚鼠哮喘模型中抑制卵清蛋白誘導(dǎo)的肺部炎癥，并改善了過(guò)敏原誘導(dǎo)的小鼠氣道高反應(yīng)性。另一項(xiàng)研究探討吸入途徑抑制JAK是否足以抑制氣道炎癥^[18]。LAS194046是一種選擇性吸入pan-JAK抑制劑，可減少大鼠卵清蛋白模型中過(guò)敏原誘導(dǎo)的氣道炎癥、晚期哮喘反應(yīng)和STAT激活。這些結(jié)果表明，在沒(méi)有相關(guān)全身暴露的情況下，局部抑制肺部的JAK足以減輕哮喘模型中的肺部炎癥并改善肺功能。

過(guò)敏性鼻炎（AR）是一種上氣道炎癥性疾病。JAK1被發(fā)現(xiàn)參與免疫反應(yīng)和過(guò)敏性氣道疾病的發(fā)展。研究者評(píng)估中國(guó)漢族人群中JAK1多態(tài)性與AR的潛在關(guān)聯(lián)^[19]。在中國(guó)漢族人群中檢測(cè)到JAK1基因中的SNP rs310241與AR之間存在關(guān)聯(lián)。對(duì)于rs310241，CC基因型和C等位基因顯著增加了AR的風(fēng)險(xiǎn)，與AR易感性有關(guān)。CP-690550是一種JAK3小分子抑制劑。研究顯示，在卵清蛋白抗原致敏和增強(qiáng)期間服用CP-690550的小鼠支氣管肺泡灌洗液（BAL）嗜酸性粒細(xì)胞以及IL-13和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子水平的顯著降低^[20]。研究數(shù)據(jù)表明JAK3參與導(dǎo)致過(guò)敏小鼠模型中肺嗜酸性粒細(xì)胞增多的過(guò)程。這提示CP-690550可用于治療與氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多癥相關(guān)的過(guò)敏性疾病，包括哮喘和鼻炎。

3 JAKs與纖維化疾病

JAK1和JAK2作為成纖維細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物與纖維化和癌癥有關(guān)。據(jù)報(bào)道，JAK1/2表達(dá)與人類肝細(xì)胞癌的進(jìn)展和小鼠肝纖維化水平呈正相關(guān)^[21]。JAK1/2的沉默下調(diào)了下游信號(hào)傳導(dǎo)，并在體外抑制了肝星狀細(xì)胞（HSC）的增殖、遷移和激活，而Ruxolitinib對(duì)HSC也有類似的作用。Ruxolitinib顯著減輕了CCl₄或TAA處理的小鼠肝臟的纖維化進(jìn)展，改善了細(xì)胞損傷，加速了纖維化逆轉(zhuǎn)。

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是進(jìn)展最快且致命的纖維化疾病之一。研究顯示，JSI-124對(duì)p-JAK2/p-STAT3的雙重抑制或JAK2和STAT3基因的沉默抑制了Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（ATII）和成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變^[22]。雙重抑制比單一抑制更有效地抑制成纖維細(xì)胞遷移，防止成纖維細(xì)胞衰老和Bcl-2表達(dá)的增加，改善受損的自噬。在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型中，JSI-124給藥后肺纖維化減少，肺中的膠原沉積受到抑制。

在單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）模型和TGF-β1處理的成纖維細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中，Ruxolitinib治療抑制UUO腎臟和TGF-β1處理的成纖維細(xì)胞中的成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的產(chǎn)生^[23]。Ruxolitinib治療還阻斷了UUO腎臟和TGF-β1處理的腎小管上皮細(xì)胞中的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），減輕了UUO誘導(dǎo)的炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明Ruxolitinib可能用于治療纖維化腎病。

圖2 Ruxolitinib通過(guò)選擇性靶向JAK1/2抑制肝纖維化進(jìn)展并加速纖維化逆轉(zhuǎn)

（圖片源于《Journal of Translational Medicine》^[21]）

4 JAKs與神經(jīng)退行性疾病

帕金森?。≒D）是一種與年齡相關(guān)的慢性神經(jīng)退行性疾病。使用α-突觸核蛋白（α-SYN）過(guò)表達(dá)PD模型，研究團(tuán)隊(duì)證明JAK1/2的特異性抑制劑AZD1480在抑制神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變方面的有益治療作用^[24]。抑制JAK/STAT通路通過(guò)抑制α-SYN誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化以及CD4⁺ T細(xì)胞募集到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）來(lái)影響先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，最終抑制神經(jīng)退行性變。這些發(fā)現(xiàn)表明JAK抑制劑可能是治療PD患者的可行治療選擇。

神經(jīng)炎癥在淀粉樣蛋白β（Aβ）斑塊的形成中起著關(guān)鍵作用，這是阿爾茨海默?。ˋD）的標(biāo)志之一。選擇性JAK2/STAT3抑制劑巴瑞克替尼減輕了卵巢切除/D-半乳糖（OVX/D-gal）誘導(dǎo)的AD大鼠模型中JAK2/STAT3信號(hào)通路的異常激活，導(dǎo)致p-JAK和p-STAT3水平的表達(dá)顯著降低^[25]。巴瑞克替尼給藥還成功地逆轉(zhuǎn)了由OVX/D-gal引起的組織病理學(xué)改變，增加了完整神經(jīng)元的數(shù)量，降低了Aβ水平并改善AD大鼠模型的認(rèn)知障礙。這些結(jié)果提示抑制JAK2/STAT3可能在AD治療中起著至關(guān)重要的作用。

基因C9ORF72中的六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增是肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和額顳葉變性（FTLD）的主要原因。C9ORF72缺陷會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥表型。據(jù)報(bào)道，C9ORF72缺失導(dǎo)致JAK-STAT通路的過(guò)度激活和STING蛋白水平的增加^[26]。用JAK抑制劑治療可挽救細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠中由C9ORF72缺陷引起的增強(qiáng)炎癥表型。C9ORF72消融會(huì)導(dǎo)致溶酶體完整性受損，這可能導(dǎo)致JAK/STAT依賴性炎癥反應(yīng)的激活。這項(xiàng)研究確定了C9ORF72調(diào)節(jié)炎癥的一種機(jī)制，靶向抑制JAK可能有助于C9ORF72突變的ALS/FTLD的治療開(kāi)發(fā)。

圖3 巴瑞克替尼治療改善AD大鼠模型記憶障礙

（圖片源于《Life Sciences》^[25]）

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